【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及美沙酮及其异构体和衍生物，并且更具体地涉及包含美沙酮或者其异构体或衍生物的调释配制品。
技术介绍
1、本节旨在向读者介绍可能与下面描述和/或要求保护的本专利技术的各个方面相关的技术的各个方面。该讨论被认为有助于给读者提供背景信息以促进更好地理解本专利技术的各个方面。相应地，应当理解，这些陈述应从这个角度来理解，而不是作为对现有技术的承认。
2、药物递送优化是以最佳配制品施用活性药物成分(api)以安全地获得所需治疗效果的过程。口服途径通常是优选的施用方法并且具有高度的依从性。理想的口服配制品快速达到治疗浓度，并将浓度维持在治疗窗内持续期望的治疗时间段，而没有可能导致有毒或无效浓度的波动。然而，这个目标有时难以获得，因为必须考虑几个变量。这些变量包括药物吸收、代谢、排泄、半衰期、剂量和给药频率的特征以及药效学特征。所有这些特征都应基于药代动力学和药效学临床前和临床研究(包括药物的稳定性)仔细考虑。对于口服施用途径，胃肠(gi)运动也是一个因素。某些药物，包括美沙酮及其异构体，会改变gi运动。药物的体内消除半衰期及其治疗指数是决定药物剂量和给药频率的重要参数。给药频率与依从性成反比，并且因此增加给药频率可能会导致功效下降[cristina maderuelo，aránzazuzarzuelo，josém lanao，critical factors in the release of drugs from sustainedrelease hydrophilic matrices(药物从缓释亲水基质中
3、设计口服控制的口服剂型时的基本原理(以及典型程序)是通过改变活性部分经由胃肠道的吸收来改变活性部分的药代动力学并且从而改变药效学。可以开发调释配制品，以提供优化药物的生物利用度和血浆浓度的有效手段，从而改善安全性和功效。在这些配制品中，胃肠道药物释放速率是可以预测和控制的。这些改性是通过特殊的配制品设计和制造方法来实现的。一种此类调释配制品是控释系统。此系统具有三个主要特征：(1)它实现药物随时间的调释；(2)它有助于靶位点达到治疗效果所需的恒定药物量；以及(3)它在特定时间段内以预定速率将药物全身输送或输送到特定位点[gautam singhvi,raviukawala,harish dhoot,suresh jain，esign and characterization of controlledrelease tablet of metoprolol(美托洛尔控释片的设计和表征)，j.pharm.bioall.sci.(药学与生物联盟科学杂志)，4(5)(2012年)，第90页，10.4103/0975-7406.94152]。通过修改释放速率以降低吸收速率，可以增加给药间期，或者考虑到通过胃肠道的转运时间，药物将因为较低的c最大和较高的c最小(c谷)而具有更好的pk曲线。这种方法的结果是与速释配制品相比血浆药物浓度波动更小，可能导致治疗结果的改善。事实上，为了维持药物的有效稳态血浆水平，常规的速释药物口服剂型通常需要频繁施用，存在错误风险和降低的药物治疗依从性。
4、美沙酮由于半衰期长而被认为是μ阿片受体的长效激动剂。美沙酮在世界大部分地区以含有两种对映异构体的外消旋50/50混合物销售：(1)艾美沙酮，也称为右美沙酮、d-美沙酮、s-美沙酮和(+)-美沙酮；以及(2)左美沙酮，也称为r-美沙酮、l-美沙酮和(-)-美沙酮。外消旋美沙酮的阿片激动剂活性归因于左美沙酮，而艾美沙酮是阿片无活性的右旋异构体，并且是低亲和力、低效的n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)阻断剂。nmdar是谷氨酸门控离子通道，在中枢神经系统(cns)中的突触功能的调节中发挥着关键作用。艾美沙酮通过结合mk-801位点以低微摩尔半数抑制浓度(ic50)值发挥其对nmdar的阻断活性[gorman al,elliott kj,inturrisi ce，the d-and l-isomers of methadone bind to the non-competitive site on the n-methyl-d-aspartate(nmda)receptor in rat forebrainand spinal cord.neurosci lett.1997feb 14；223(1):5-8.doi:10.1016/s0304-3940(97)13391-2.pmid:9058409]。艾美沙酮与其他已知的无竞争性nmda受体拮抗剂如苯环利定、苯基环己基哌啶(pcp)、氯胺酮和右美沙芬等共享与通道孔内的mk-801位点结合的能力。如上所述，艾美沙酮实际上是阿片无活性的，对阿片类受体的亲和力比左美沙酮低20倍(codd,e.e.,r.p.shank,j.j.schupsky,and r.b.raffa.1995.'serotonin andnorepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics:structural determinants and role in antinociception',j pharmacol exp ther,274:1263-70)，并且似乎不会以有意义的方式促进外消旋美沙酮的阿片类物质作用，这是由于其对映异构体左美沙酮(drug enforcement administration(dea).diversioncontrol division.drug&chemical evaluation section.methadone.december 2019).https://www.deadiversion.usdoj.gov/drug_chem_info/methadone/methadone.pdf-search＝methadone)。
5、本专利技术的专利技术人一直在开发用于各种适应症的外消旋美沙酮及其异构体(艾美沙酮和左美沙酮)及其衍生物，并进行了多项新颖的体外和体内临床前研究，以及在患者中进行的临床研究，以评估外消旋美沙酮及其异构体的活性、毒性和药理学特征，导致了几十年来美沙酮、其异构体及其衍生物的科学知识的进步。就其治疗用途而言，外消旋美沙酮是合成的阿片类物质，具有70多年的临床使用，主要用于治疗阿片类物质使用障碍和疼痛治疗。此外，仅含有左美沙酮的片剂和/或糖浆已在一些国家获得批准，用于治疗阿片类物质使用障碍和治疗疼痛。艾美沙酮目前正在进行治疗重度抑本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有比包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的C最大、T最大和C最小低至少10％的C最大、长至少10％的T最大、和高至少10％的C最小(C谷)。
2.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的C最大相比低至少10％的C最大。
3.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的T最大相比长至少10％的T最大。
4.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的C最小相比高至少10％的C最小(C谷)。
5.根据权利要求1-4所述的艾美沙酮配制品，其用于处于C最大相关的副作用、C最大相关的功效丧失或C最小(C谷)剂量结束治疗失败之风险的患者。
6.根据权利要求1-4所述的艾美沙酮配制品，其用于处于发生C最大相关的副作用的风险的患者，所述副作用包括与QTc延长相关的心律失常。
7.根据权利要求1-4所述的艾美沙酮配制品，其用于处于发生剂量结束治疗失败风险的患者。
9.根据权利要求2所述的配制品，其包含5mg剂量的艾美沙酮、以及48ng/ml或更低的C最大。
10.根据权利要求2所述的配制品，其包含20mg剂量的艾美沙酮、以及147ng/ml或更低的C最大。
11.根据权利要求2所述的配制品，其包含60mg剂量的艾美沙酮、以及363ng/ml或更低的C最大。
12.根据权利要求2所述的配制品，其包含100mg剂量的艾美沙酮、以及664ng/ml或更低的C最大。
13.根据权利要求2所述的配制品，其包含150mg剂量的艾美沙酮、以及952ng/ml或更低的C最大。
14.根据权利要求2所述的配制品，其包含200mg剂量的艾美沙酮、以及1377ng/ml或更低的C最大。
15.根据权利要求2所述的配制品，其包含与速释配制品相比低至少20％的C最大。
16.根据权利要求15所述的配制品，其包含20mg剂量的艾美沙酮、以及130.6ng/ml或更低的C最大。
17.根据权利要求15所述的配制品，其包含60mg剂量的艾美沙酮、以及323ng/ml或更低的C最大。
18.根据权利要求15所述的配制品，其包含100mg剂量的艾美沙酮、以及591ng/ml或更低的C最大。
19.根据权利要求15所述的配制品，其包含150mg剂量的艾美沙酮、以及845.6ng/ml或更低的C最大。
20.根据权利要求15所述的配制品，其包含200mg剂量的艾美沙酮、以及1224ng/ml或更低的C最大。
21.根据权利要求3所述的配制品，其包含5mg剂量的艾美沙酮、以及165分钟或更长的T最大。
22.根据权利要求3所述的配制品，其包含5mg剂量的艾美沙酮、以及180分钟或更长的T最大。
23.根据权利要求4所述的配制品，其包含25mg剂量的艾美沙酮、以及47.46ng/ml或更高的C最小。
24.根据权利要求4所述的配制品，其包含50mg剂量的艾美沙酮、以及96.36ng/ml或更高的C最小。
25.根据权利要求4所述的配制品，其包含75mg剂量的艾美沙酮、以及119.1ng/ml或更高的C最小。
26.根据权利要求4所述的配制品，其包含25mg剂量的艾美沙酮、以及51.876ng/ml或更高的C最小。
27.根据权利要求4所述的配制品，其包含50mg剂量的艾美沙酮、以及105.12ng/ml或更高的C最小。
28.根据权利要求4所述的配制品，其包含75mg剂量的艾美沙酮、以及129.96ng/ml或更高的C最小。
29.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有比包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的C最大、T最大和C最小低至少10％的C最大、长至少10％的T最大、和高至少10％的C最小(C谷)。
30.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的C最大相比低至少10％的C最大。
31.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的T最大相比长至少10％的T最大。
32.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的C最小相比高至少10％的C最小(C谷)。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有比包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的c最大、t最大和c最小低至少10％的c最大、长至少10％的t最大、和高至少10％的c最小(c谷)。
2.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的c最大相比低至少10％的c最大。
3.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的t最大相比长至少10％的t最大。
4.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的c最小相比高至少10％的c最小(c谷)。
5.根据权利要求1-4所述的艾美沙酮配制品，其用于处于c最大相关的副作用、c最大相关的功效丧失或c最小(c谷)剂量结束治疗失败之风险的患者。
6.根据权利要求1-4所述的艾美沙酮配制品，其用于处于发生c最大相关的副作用的风险的患者，所述副作用包括与qtc延长相关的心律失常。
7.根据权利要求1-4所述的艾美沙酮配制品，其用于处于发生剂量结束治疗失败风险的患者。
8.根据权利要求1-7所述的艾美沙酮配制品，其作为调释配制品，包括水凝胶配制品。
9.根据权利要求2所述的配制品，其包含5mg剂量的艾美沙酮、以及48ng/ml或更低的c最大。
10.根据权利要求2所述的配制品，其包含20mg剂量的艾美沙酮、以及147ng/ml或更低的c最大。
11.根据权利要求2所述的配制品，其包含60mg剂量的艾美沙酮、以及363ng/ml或更低的c最大。
12.根据权利要求2所述的配制品，其包含100mg剂量的艾美沙酮、以及664ng/ml或更低的c最大。
13.根据权利要求2所述的配制品，其包含150mg剂量的艾美沙酮、以及952ng/ml或更低的c最大。
14.根据权利要求2所述的配制品，其包含200mg剂量的艾美沙酮、以及1377ng/ml或更低的c最大。
15.根据权利要求2所述的配制品，其包含与速释配制品相比低至少20％的c最大。
16.根据权利要求15所述的配制品，其包含20mg剂量的艾美沙酮、以及130.6ng/ml或更低的c最大。
17.根据权利要求15所述的配制品，其包含60mg剂量的艾美沙酮、以及323ng/ml或更低的c最大。
18.根据权利要求15所述的配制品，其包含100mg剂量的艾美沙酮、以及591ng/ml或更低的c最大。
19.根据权利要求15所述的配制品，其包含150mg剂量的艾美沙酮、以及845.6ng/ml或更低的c最大。
20.根据权利要求15所述的配制品，其包含200mg剂量的艾美沙酮、以及1224ng/ml或更低的c最大。
21.根据权利要求3所述的配制品，其包含5mg剂量的艾美沙酮、以及165分钟或更长的t最大。
22.根据权利要求3所述的配制品，其包含5mg剂量的艾美沙酮、以及180分钟或更长的t最大。
23.根据权利要求4所述的配制品，其包含25mg剂量的艾美沙酮、以及47.46ng/ml或更高的c最小。
24.根据权利要求4所述的配制品，其包含50mg剂量的艾美沙酮、以及96.36ng/ml或更高的c最小。
25.根据权利要求4所述的配制品，其包含75mg剂量的艾美沙酮、以及119.1ng/ml或更高的c最小。
26.根据权利要求4所述的配制品，其包含25mg剂量的艾美沙酮、以及51.876ng/ml或更高的c最小。
27.根据权利要求4所述的配制品，其包含50mg剂量的艾美沙酮、以及105.12ng/ml或更高的c最小。
28.根据权利要求4所述的配制品，其包含75mg剂量的艾美沙酮、以及129.96ng/ml或更高的c最小。
29.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有比包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的c最大、t最大和c最小低至少10％的c最大、长至少10％的t最大、和高至少10％的c最小(c谷)。
30.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的c最大相比低至少10％的c最大。
31.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的t最大相比长至少10％的t最大。
32.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的c最小相比高至少10％的c最小(c谷)。
33.根据权利要求29-32所述的左美沙酮配制品，其用于处于c最大相关的副作用、或c最大相关的功效丧失或c最小(c谷)剂量结束治疗失败之风险的患者。
34.根据权利要求29-32所述的左美沙酮配制品，其用于处于发生心律失常、镇静、呼吸抑制、欣快的风险的患者。
35.根据权利要求29-32所述的左美沙酮配制品，其用于处于复发风险之具有阿片类物质使用障碍的患者。
36.根据权利要求29-32所述的左美沙酮配制品，其用于处于爆发性疼痛风险的具有难以控制疼痛的患者。
37.根据权利要求29-32所述的左美沙酮配制品及其在权利要求34-36中的用途，其是作为水凝胶调释配制品。
38.根据权利要求30所述的配制品，其包含5mg剂量的左美沙酮、以及48ng/ml或更低的c最大。
39.根据权利要求30所述的配制品，其包含20mg剂量的左美沙酮、以及147ng/ml或更低的c最大。
40.根据权利要求30所述的配制品，其包含60mg剂量的左美沙酮、以及363ng/ml或更低的c最大。
41.根据权利要求30所述的配制品，其包含100mg剂量的左美沙酮、以及664ng/ml或更低的c最大。
42.根据权利要求30所述的配制品，其包含150mg剂量的左美沙酮、以及952ng/ml或更低的c最大。
43.根据权利要求30所述的配制品，其包含200mg剂量的左美沙酮、以及1377ng/ml或更低的c最大。
44.根据权利要求30所述的配制品，其包含与速释配制品相比低...
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·L·曼佛雷蒂，查尔斯·E·因图里西，S·德马丁，A·马塔雷，G·帕苏特，
申请(专利权)人：保罗·L·曼佛雷蒂，
类型：发明
国别省市：
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