【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及用于合成对映纯(s)-美沙酮、(r)-美沙酮、(r,s)-美沙酮和相关类似物的方法。
技术介绍
1、该部分旨在向读者介绍可能与本专利技术各个方面相关的各个方面，这些方面如下描述和/或说明。认为本探讨有助于对向读者提供促进更好理解本专利技术各个方面的背景信息。因此，应该理解的是这些声明应该从这个角度来解读而非承认为现有技术。
2、如申请人最初发现的，(s)-美沙酮(美沙酮的右旋异构体(本文中也称为右旋美沙酮(dextromethadone)、右美沙酮(esmethadone)和/或rel-1017))是无竞争力、低亲和力、低效的n-甲基-d-天门冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，其显示出对病理性和紧张性开放(tonically open)的过度活化离子通道的偏好，由此以良好的耐受剂量提升多重疾病和病症的潜在效果而不产生拟精神病影响(gormanal，elliott kj,inturrisi ce,the d-andl-isomers of methadone bind to the non-competitive site on the n-methyl-d-aspartate(nmda)receptor in rat forebrain and spinal cord.neuroscilett.1997feb 14；223(1):5-8.doi:10.1016/s0304-3940(97)13391-2.pmid:9058409；bernstein g,davis k,mills c,wang l,mc
3、外消旋美沙酮用于治疗阿片样物质使用障碍(oud)和用于治疗疼痛。基于临床和实验证据，能向患者施用(r)-美沙酮而非(r,s)-美沙酮的一半剂量(gutwinski s,schoofsn,stuke h,riemer tg,wiers ce,bermpohl f.opioid tolerance in methadonemaintenance treatment:comparison of methadone and levomethadone in long-termtreatment.harm reduct j.2016feb 16；13:7.doi:10.1186/s12954-016-0095-0.pmid:26879120；pmcid:pmc4754801；soyka m,zingg c.feasability and safety of transferfrom racemic methadone to(r)-methadone in primary care:clinical results froman open study.world j biol psychiatry.2009；10(3):217-24.doi:10.1080/15622970802416057.pmid:19629858)。施用(r)-构型会将美沙酮的血浆浓度降低两倍，由此产生更高的安全特性，同时不会影响对μ阿片受体的活性。(r)-美沙酮开药也会减轻cyp2b6缓慢代谢状态对心脏毒性影响的临床担忧。因此以用于治疗oud和疼痛的剂量，(r)-美沙酮可使qtc间期延长的风险更低(从q波开始到t波末尾的时间，心室去极化和复极化耗费的时间)，导致与(r,s)-美沙酮相比具有更好的安全特性(grilo ls,carrupt pa,abrielh.stereoselective inhibition of the herg1 potassium channel.frontpharmacol.2010nov 22；1:137.doi:10.3389/fphar.2010.00137.pmid:21833176；pmcid:pmc3153011)。
4、两种美沙酮异构体的新兴重要性和将它们作为单独药物施用(而不是施用外消旋美沙酮)的益处突出了研发用于合成具有高光学纯度的美沙酮异构体的成本低廉工序的重要性。
5、1957年，beckett等报道了由(r)-丙氨酸开始立体选择性合成(r)-美沙酮的第一个方案[beckett,a.h.,and n.j.harper."162.configurational studies in syntheticanalgesics:the synthesis of(–)-methadone from d-(–)-alanine."journal 本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种由光学纯((S)-或(R)-)或外消旋的N-保护4-甲基环氨基磺酸酯或N-保护2-甲基氮丙啶制备(S)-美沙酮、(R)-美沙酮或(R,S)-美沙酮的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机镁卤化物试剂是EtMgX，其中X选自Cl、Br和I。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述N-保护4-甲基环氨基磺酸酯或N-保护2-甲基氮丙啶的N-保护基团选自芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(C(O)CH3)、三氟乙酰基(C(O)CF3)、苄基(Bn)、三苯甲基(CPh3)和对甲苯磺酰基(Ts)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中对映体过量(e.e.)大于选自90％、95％、97％、99％、99.5％和99.9％的百分率。
5.一种根据权利要求1所述的方法制备的单一化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
6.一种制备(S)-美沙酮盐酸盐、(R)-美沙酮盐酸盐或(R,S)-美沙酮盐酸盐的方法，所述方法包括：
7.根据权利要求6所述的方法，其
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述N-保护4-甲基环氨基磺酸酯或N-保护2-甲基氮丙啶的N-保护基团选自芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(C(O)CH3)、三氟乙酰基(C(O)CF3)、苄基(Bn)、三苯甲基(CPh3)和对甲苯磺酰基(Ts)。
9.根据权利要求6所述的方法，其中对映体过量(e.e.)大于选自90％、95％、97％、99％、99.5％和99.9％的百分率。
10.一种不使用色谱法且可放大规模地制备环氨基磺酸酯起始原料的方法，所述环氨基磺酸酯起始原料选自(S)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸苄酯2,2-二氧化物、(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸苄酯2,2-二氧化物和(R,S)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸苄酯2,2-二氧化物。
11.一种制备(R)-、(S)-或(R,S)-美沙酮腈的方法，所述方法包括：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由光学纯((s)-或(r)-)或外消旋的n-保护4-甲基环氨基磺酸酯或n-保护2-甲基氮丙啶制备(s)-美沙酮、(r)-美沙酮或(r,s)-美沙酮的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机镁卤化物试剂是etmgx，其中x选自cl、br和i。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述n-保护4-甲基环氨基磺酸酯或n-保护2-甲基氮丙啶的n-保护基团选自芴甲氧羰基(fmoc)、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、乙酰基(c(o)ch3)、三氟乙酰基(c(o)cf3)、苄基(bn)、三苯甲基(cph3)和对甲苯磺酰基(ts)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中对映体过量(e.e.)大于选自90％、95％、97％、99％、99.5％和99.9％的百分率。
5.一种根据权利要求1所述的方法制备的单一化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
6.一种制备(s)-美沙酮盐酸盐、(r)-美沙酮盐酸盐或(r,s)-美沙酮盐酸盐的方法，所述方法包括：
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·L·曼佛雷蒂，查尔斯·E·因图里西，A·马塔雷，M·班扎托，A·富兰，A·翁加罗，B·H·希斯利，Z·D·塔克，
申请(专利权)人：保罗·L·曼佛雷蒂，
类型：发明
国别省市：
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