【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种用于抑制乳腺癌术后转移的藤黄酸油凝胶剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、藤黄酸是藤黄科植物藤黄树(garcinia hanbaryi)分泌的干燥树脂藤黄中分离提取的主要活性成分，呈棕橙色，难溶于水，易溶于甲醇、乙醇等有机溶剂。其主产地为泰国、越南、柬埔寨，在我国南方也有同属科植物分布生长。
2、传统中医认为，藤黄味酸、涩，性凉，大毒，有解毒消肿，杀虫止血的功效，主治痈疽、肿毒、顽廯、恶疮、跌打损伤等(李时珍，本草纲目，第2册第1版，北京：人民卫生出版社，1977:1344)。近年来研究发现藤黄可通过多种机制起到抗肿瘤效果，是一种多靶点的抗肿瘤天然药物，而藤黄酸是其抗肿瘤的活性成分之一。其抗肿瘤作用机制主要涉及促进肿瘤细胞凋亡、细胞周期停滞、抗新生血管、抑制肿瘤细胞转移以及调节肿瘤自噬等。
3、2004年，藤黄酸注射液被国家食品药品监督管理总局(cfda)批准用于各种肿瘤的临床试验，如肝癌、乳腺癌、肺腺癌(cfda批准号：2004l000333)(jiang l,li k,lin q,etal.gambogic acid causes fin development defection in zebrafish embryopartially via retinoic acid signaling[j].reprod toxicol,2016,63:161-168.)。但在i期临床试验中发现：藤黄酸具有剂量依赖毒性、肝功能障碍以及疼痛等缺点，在ii期临床试验中，藤黄
4、尽管藤黄酸作为抗肿瘤药物已经得到了较为广泛的研究，在结构修饰及剂型改善方面也研究的较为深入，但在乳腺癌术后复发转移领域里应用较少，且由于藤黄酸自身缺点的限制，较少用于术后原位给药。
5、肿瘤转移是肿瘤患者致死的主要原因，约90％的实体瘤患者死于肿瘤转移。对大多数实体瘤而言，手术仍然是首选治疗方法，但是手术引起的一系列炎性反应、免疫抑制等于肿瘤局部复发和远处转移密切相关。手术后切缘部位所引起的急性炎症反应，诱导中性粒细胞募集到伤口形成胞外陷阱(nets)，局部富集基质金属蛋白酶-9(mmp-9)，并进一步放大肿瘤组织微环境中的tgf-β等促瘤因子的表达。其中，mmp-9在肿瘤转移中也扮演了重要的角色。有文献报道ga能通过抑制mmp-9的活性抑制肿瘤转移侵袭，针对这一特点，将ga应用于抑制术后mmp-9的表达从而抑制术后肿瘤复发转移是一个不错的策略。
6、而明胶可以被mmp-9特异性降解，因此该油凝胶可以控制ga在手术部位的缓慢释放，达到一个长期治疗的效果。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种常见于食品领域的剂型——油凝胶，用于改善藤黄酸溶解度差的缺点，荷载药物后可直接用于手术创面，提高了其生物利用度，并能有效预防乳腺癌手术切除后的转移与复发。
2、本专利技术技术方案如下：
3、本专利技术的第一个目的是提供一种藤黄酸油凝胶剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
4、s1：将明胶和单宁酸于去离子水中配成明胶-单宁酸胶体复合物溶液，所述明胶-单宁酸胶体复合物溶液中，明胶终浓度为10-40mg/ml，单宁酸终浓度为0.25-1mg/ml；
5、摸索过程设置明胶终浓度为10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml、单宁酸终浓度分别为0、0.25mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml、4.0mg/ml、8.0mg/ml。实验发现，当单宁酸终浓度达到2.0mg/ml时溶液中产生沉淀，且检测透光率也达到平台期。因此选用该浓度。考虑单宁酸也具有一定的抗肿瘤作用，在本专利技术油凝胶剂中单宁酸含量可尽量选择较高终浓度，例如0.5～1mg/ml。
6、s2：配制5-20mg/ml mg/ml的海藻酸钠溶液，将海藻酸钠溶液与s1配制的明胶-单宁酸胶体复合物溶液等体积混合，获得水相；
7、s3：将荷载藤黄酸的油酸作为油相；所述油相中藤黄酸的浓度为0.25 -1.25mg/ml；按照水相：油相为4:6～6:4的体积比混合，均质，即得乳浊液；
8、s4：将乳浊液冷冻干燥，即得所述藤黄酸油凝胶剂。
9、优选的，s1所述明胶-单宁酸胶体复合物溶液中，明胶终浓度为10mg/ml，单宁酸终浓度为1mg/ml；
10、优选的，s2中海藻酸钠溶液浓度为10mg/ml；
11、进一步的，s3中所述油相中藤黄酸的浓度为0.25mg/ml、0.5mg/ml、1.25mg/ml。
12、本专利技术的第二个目的是提供一种藤黄酸油凝胶剂，所述藤黄酸油凝胶剂采用前述的制备方法制备得到。
13、本专利技术的第三个目的是提供前述的藤黄酸油凝胶剂在制备抑制乳腺癌切除术后转移的药物中的应用。
14、进一步的，所述药物为外用制剂。
15、本专利技术的有益效果在于
16、油凝胶一般是由亲脂性液体与少量(<10％)的小分子有机凝胶因子组成，这些有机凝胶因子可以通过自组装或结晶的方式将液态油包裹在三维凝胶网格结构中，使整个体系凝胶化。大多数蛋白质、多酚以及多糖都是较好的凝胶因子，可以作为三维网络结构的构建。
17、本专利技术选择明胶、单宁酸以及海藻酸钠作为三维网络构建的载体。荷载藤黄酸的油凝胶是先将藤黄酸溶于油相中，再与水相混合，此法可以很好的改善藤黄酸溶解性差的问题。
18、本专利技术所设计的油凝胶用于乳腺癌术后原位给药，即在bal b/c雌性小鼠皮下成瘤，待肿瘤生长至合适大小时，手术切除1/2肿瘤，并在切面敷上荷载藤黄酸的油凝胶，于术后观察残余肿瘤组织的生长情况，待14天后处死，解剖取其肺及淋巴结，观察肿瘤的远端转移情况。实验结果表明，荷载藤黄酸的油凝胶能够抑制术后肿瘤转移。
19、本专利技术所设计的荷载藤黄酸的油凝胶应用于乳腺癌手术切除后的肿瘤创面后，能够降低术后残余肿瘤组织的增长率，抑制肿瘤细胞向肺部及淋巴结处转移，为术后治疗提供了一种新方法。
20、本专利技术所设计的荷载藤黄酸的油凝胶能够改善肿瘤切除术后微环境，从而进一步改善术后肿本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种藤黄酸油凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1所述明胶-单宁酸胶体复合物溶液中，明胶终浓度为10mg/mL，单宁酸终浓度为1mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中所述油相中藤黄酸的浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL、1.25mg/mL。
4.一种藤黄酸油凝胶剂，其特征在于，所述藤黄酸油凝胶剂采用权利要求1所述的制备方法制备得到。
5.权利要求3所述的藤黄酸油凝胶剂在制备抑制乳腺癌切除术后转移的药物中的应用。
6.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述药物为外用制剂。
【技术特征摘要】
1.一种藤黄酸油凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，s1所述明胶-单宁酸胶体复合物溶液中，明胶终浓度为10mg/ml，单宁酸终浓度为1mg/ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，s3中所述油相中藤黄酸的浓度为0.25...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯锋，薛敬伟，李彬，刘富垒，黄传玉，张仲涛，袁海轩，赵泽，刘少霞，王芳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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