【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及能够提高盐酸地昔帕明的生物利用度的二苯并氮杂类衍生物、药物组合物和用途。
技术介绍
1、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective noradrenaline reuptake inhibitors，nari)通过抑制去甲肾上腺素的再摄取提高该神经递质的含量而发挥药理作用。地昔帕明(desipramine,dxpm)属于nari的一种，化学名称3-(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-n-甲基丙-1-胺，为丙米嗪的代谢产物，同属于三环类抗抑郁药物，通常用于控制情绪低落、忧郁、消除焦虑紧张状态，起到调整情绪的作用。
2、目前，关于地昔帕明的确切作用机制尚不清楚，一般认为它可影响脑内5-ht和na含量的平衡，即抑制突触间隙中5-ht和na的再摄取，以增加突触间隙中单胺递质的浓度。
3、此类三环类抗抑郁药不仅广泛用于抑郁症的治疗，对疼痛、干性黄斑变性和神经病变等也有一定疗效。该药物的主要缺点是包括副作用明显，最常见副作用是抗胆碱能作用，包括口干、便秘、视物模糊、排尿困难、尿潴留等；以及，超剂量容易中毒甚至致死。此外，现有的盐酸地昔帕明常见剂型为片剂。口服后易从胃肠道吸收，吸收不受食物影响，然而该药生物利用度较低，服药量大，患者顺应性低，从而影响对疾病的治疗效果。
技术实现思路
1、根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供的二苯并氮杂类衍生物是下述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前体药物、无定形物
2、
3、其中，r1选自h、c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧基或者c3-c6的环烷基；
4、r2选自未取代或取代的c1-c4的烷基、c5-c20的芳基或者
5、r3选自未取代或取代的c1-c4的烷基或者c5-c20的芳基；
6、r2和r3的基团定义中，“取代的”意为所述基团上1-3个h被选自羟基、氨基、羧基、未取代或取代的c1-c4的烷基、未取代或取代的c5-c20的芳基、未取代或取代的3～20元的杂环基、未取代或取代的3～20元的杂环与c5-c20的芳环形成的稠合基和中的至少一种所取代，其中，所述取代的c1-c4的烷基、c5-c20的芳基、3～20元的杂环基、3～20元的杂环与c5-c20的芳环形成的稠合基的取代基为c1-c4的烷基、羟基，所述杂环的杂原子为n、o或s，杂原子个数为1-6个。
7、除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本专利技术时使用的各种术语的意义和范围。
8、无论是单独出现还是组合出现，一般术语的下列定义均适用。
9、在本文中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。
10、除特别说明外，术语“取代的”是指指定的基团可以具有1、2、3、4、5或6个取代基。当基团上可以具有多个取代基并且给出了多种可能的取代基时，所述取代基独立选择，不必是相同的。
11、术语“未取代”是指指定的基团上不具有取代基。
12、术语“取代的”是指指定的基团是被一个或多个独立选自可能的取代基所取代的。
13、当指明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指一个取代至取代的最多可能的数目，即取代一个氢至所有的氢均被取代基取代。除特别指明外，优选1、2、3、4或5个取代基。
14、术语“氧基”是指-o-基团。“羧基”是指-c(＝o)oh基团。“氨基”是指-nh2基团。
15、术语“烷基”是指直链或者支链的，例如具有1-4个碳原子的饱和烃基团。“未取代或者取代的c1-c4的烷基”分为未取代的烷基和取代的烷基，未取代的烷基是指未被取代基取代的烷基，“未取代的烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。取代的烷基是指由1-3个取代基取代的烷基，所述取代基诸如：羟基、氨基、羧基、未取代或取代的c1-c4的烷基、未取代或取代的c5-c20的芳基、未取代或取代的3～20元的杂环基、未取代或取代的3～20元的杂环与c5-c20的芳环形成的稠合基和中的至少一种。其中，所述取代的c1-c4的烷基、c5-c20的芳基、3～20元的杂环基、3～20元的杂环与c5-c20的芳环形成的稠合基的取代基为c1-c4的烷基或者羟基。
16、术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的非芳族的、饱和的或不饱和的环烃基团，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系。例如但不局限于环丙基、环丁基、环戊基。
17、术语“芳基”或者“芳环”是指在环部分例如具有5-20个，优选5-10个碳原子的共轭烃环体系基团。通常芳基基团包括但是不局限于以下的基团：苯、萘、蒽、联苯基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等等。
18、术语“杂环基”或者“杂环”是指由1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元芳香族或者非芳香族环状基团，可以是饱和环状基团，也可以是不饱和的环状基团，例如但是不局限于吡咯烷基、四氢呋喃基、2(5h)呋喃酮基、四氢吡喃基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、高哌嗪基、环氧丙烷基、咪唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷-2-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、1,3-二氧杂环己烷-2-酮、n-吡啶基脲、嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。
19、术语“3～20元的杂环与c5-c20的芳环形成的稠合基”是指芳环和杂环稠合在一起，例如可以是1-3个芳环与1-3个单杂环稠合在一起。例如但不局限于苯并吡啶、苯并吡咯或者吡啶并异喹啉。
20、*表示连接位点。
21、本专利技术的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此存在不同的立体异构体形式。本专利技术化合物的所有立体异构体形式，包括但不局限于，非对映体、对映体和位阻异构体，以及它们的混合物例如外消旋混合物，将形成本专利技术的一部分。在本文中，当任何特定手性原子的立体化学未确定时，所有立体异构体均被考虑。此外，本专利技术涉及所有的几何和位置异构体。本专利技术化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些形式均包括在本专利技术范围内。本专利技术化合物的所有立体异构体预期包括混合物形式或纯的或基本上纯的形式。可以通过物理方法例如分步结晶、非对映体衍生物的分离或结晶、或者通过手性柱层析分离来拆分。
22、术语“前体药物”是式(i)的化合物的功能性衍生物，该衍生物在体内容易转化成式(i)的化合物。可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术选择和制备合适该衍生物。
23、本文所用术语“药学上可接受的盐”，是指本专利技术化合物的药学上可接受有机或无机盐。示例性的盐包括但是不局限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、酸式硫酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐和巴莫酸盐。“药学上可接受的盐”可涉及包括另一分子例如本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前体药物、无定形物、同位素体、多晶型物或者溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自未取代或取代的C1-C4的烷基、苯基或者其中，术语R3如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R2选自未取代或取代的C1-C4的烷基，取代的是指烷基上1-3个H被选自羟基、中的至少一种所取代，优选地，R2选自被所取代的亚甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式II所示的结构式：
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R3选自未取代或取代的C1-C4的烷基或者苯基，取代的是指烷基上1-3个H被选自氨基、羧基、中的至少一种所取代，优选被氨基和羧基所取代。
6.根据权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R1选自H、C1-C4的烷基，优选为甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下化合物中的任意一种：
8.一种药物组合物，其包含如权利要
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前体药物、无定形物、同位素体、多晶型物、溶剂合物，或权利要求8所述的药物组合物在制备预防、治疗或缓解如下至少一种疾病的药物中的用途：抑郁症、疼痛、干性黄斑变性和神经病变。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前体药物、无定形物、同位素体、多晶型物、溶剂合物，或权利要求7所述的药物组合物在制备用于提高地昔帕明或其药学上可接受的盐的生物利用度的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前体药物、无定形物、同位素体、多晶型物或者溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2选自未取代或取代的c1-c4的烷基、苯基或者其中，术语r3如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，r2选自未取代或取代的c1-c4的烷基，取代的是指烷基上1-3个h被选自羟基、中的至少一种所取代，优选地，r2选自被所取代的亚甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式ii所示的结构式：
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，r3选自未取代或取代的c1-c4的烷基或者苯基，取代的是指烷基上1-3个h被选自氨基、羧基、中的至少一种所取代，优选被氨基和羧基所取代。
6.根据权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，r1选自h、c1-c4的烷基，优选为...
【专利技术属性】
技术研发人员：杜新，李杉杉，刘许唅，胡涛，杜涛，
申请(专利权)人：深圳埃格林医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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