己酸羟孕酮在增强肿瘤治疗效果中的应用制造技术

本申请公开了己酸羟孕酮、酪氨酸激酶抑制剂和/或抗PD

【技术实现步骤摘要】
己酸羟孕酮在增强肿瘤治疗效果中的应用


[0001]本申请属于肿瘤治疗领域，具体地，本申请提供了使用己酸羟孕酮、以及受体酪氨酸激酶抑制剂和/或抗PD
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1/PD
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L1抗体抑制肿瘤的方法。

技术介绍

[0002]与传统的肿瘤治疗手段如手术切除、化学疗法和放射疗法不同，肿瘤的免疫治疗主要是通过激活人体自身免疫系统来达到消灭癌症细胞和抑制肿瘤生长的目的。随着肿瘤免疫学相关研究的不断拓展和深入，临床上针对肿瘤的免疫治疗手段亦蓬勃发展，如非特异性免疫刺激剂，过继免疫细胞疗法，抗肿瘤单克隆抗体以及肿瘤特异性疫苗等。免疫治疗由于其特异性高，对机体伤害性较小等特点在现代肿瘤治疗中发挥愈加重要的作用，其中又以免疫检查点抑制剂的临床研究最为广泛和充分。免疫检查点是在肿瘤免疫信号通路中通过配体/受体相互作用调节免疫应答的强度，维持自身免疫耐受并参与肿瘤免疫逃逸的相关分子。免疫检查点抑制剂则是针对相应的免疫检查点开发的单抗类药物，通过活化肿瘤特异性T细胞以及重建免疫系统来实现对肿瘤细胞的杀伤作用。目前在肿瘤免疫治疗领域比较重要的免疫检查点有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA
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4)、程序性细胞死亡受体1(PD
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1)、程序性死亡受体
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配体1(PD
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L1)、淋巴细胞激活基因3(LAG
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3)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(TIM
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3)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)以及T细胞激活V区免疫球蛋白抑制剂(VISTA)等，尤其是针对CTLA
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4、PD
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1以及PD
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L1的单克隆抗体已有部分产品获得美国FDA批准上市用于肿瘤的治疗。例如，抗CTLA
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4抗体ipilimumab于2011年被批准用于黑色素瘤的治疗；抗PD
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1抗体pembrolizumab和nivolumab均于2014年被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌等的治疗；抗PD
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L1抗体atezolizumab则于2016年被批准用于膀胱癌和非小细胞癌的治疗。目前仍有针对以上免疫检查点的单克隆抗体被批准上市或者正处于临床阶段治疗肿瘤的研究。
[0003]值得注意的是，在机体免疫系统发挥免疫功能的同时，肿瘤细胞也会通过改变其表面抗原以及调整肿瘤微环境来逃避机体免疫系统的识别和监视，从而降低免疫治疗的效果。例如，有报道指出抗PD
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1抗体只有20％左右的临床反应率，免疫逃逸因此成为临床肿瘤免疫治疗所要面临的挑战之一。研究表明，肿瘤细胞发生免疫逃逸的机制主要有：1)肿瘤细胞相关因素，包括肿瘤细胞表面抗原表达异常、肿瘤表面受体如Fas等的表达异常、肿瘤细胞分泌免疫抑制因子如转化生长因子(TGF
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β)和白介素10(IL
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10)等；2)免疫细胞相关因素，包括调节性T细胞的免疫抑制作用、自然杀伤(NK)细胞表型转化、肿瘤相关巨噬细胞转化以及树突状细胞(DC)功能障碍等；3)肿瘤微环境中与免疫抑制相关因素，如血管内皮生长因子(VEGF)等。上述肿瘤细胞、免疫细胞以及肿瘤微环境的改变密切联系并相互作用，最终引起肿瘤细胞发生免疫逃逸并对免疫治疗产生耐受性，导致临床上肿瘤的免疫治疗效果不理想。
[0004]针对肿瘤细胞出现的免疫逃逸、免疫耐受等问题，联合疗法包括不同免疫检查点抑制剂的联合、化学疗法和免疫疗法的联合等，毫无疑问将在肿瘤的临床治疗中表现出更
好的潜力和疗效。有临床数据表明，抗PD
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1抗体nivolumab和抗CTLA
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4抗体ipilimumab联合疗法在治疗黑色素瘤、晚期肾细胞癌、结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌以及食管癌等均表现出较优的治疗效果。2020年5月，美国FDA也批准了nivolumab和ipilimumab联合疗法用于一线治疗肿瘤表达PD
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L1(≥1％)且无表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因变异的非小细胞肺癌患者。鉴于联合疗法更好的治疗潜力，在本领域中存在对可以增强肿瘤免疫治疗效果的药物的极大需要。

技术实现思路

[0005]一方面，本申请提供了一种用于抑制对象中肿瘤的方法，其特征在于，向所属对象施用己酸羟孕酮、以及受体酪氨酸激酶抑制剂和/或抗PD
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1/PD
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L1抗体。
[0006]另一方面，本申请提供了己酸羟孕酮、以及受体酪氨酸激酶抑制剂和/或抗PD
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1/PD
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L1抗体在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
[0007]另一方面，本申请提供了一种治疗肿瘤的药物，其特征在于，其包含己酸羟孕酮、以及受体酪氨酸激酶抑制剂和/或抗PD
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1/PD
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L1抗体。
[0008]进一步地，所述肿瘤为子宫内膜癌、肠道肿瘤、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌或三阴性乳腺癌。
[0009]进一步地，所述肠道肿瘤为结肠肿瘤，优选CT26肿瘤细胞形成的肿瘤。
[0010]进一步地，己酸羟孕酮的剂量为1
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100mg/kg，优选5
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80mg/kg，更优选10
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70mg/kg，再优选20
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60mg/kg，进一步优选20
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40mg/kg，最优选20mg/kg。
[0011]进一步地，己酸羟孕酮施用频率为每日2次至每5日1次，优选每日1次至每3日1次，最优选每2日一次。
[0012]进一步地，受体酪氨酸激酶抑制剂剂量为1
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20mg/kg，优选5
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15mg/kg，最优选10mg/kg。
[0013]进一步地，受体酪氨酸激酶抑制剂施用频率为每日2次至每2日1次，优选每日1次。
[0014]进一步地，抗PD
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1/PD
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L1抗体剂量为0.1
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10mg/kg，优选0.5
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5mg/kg，更优选1
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3mg/kg，最优选2mg/kg。
[0015]进一步地，抗PD
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1/PD
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L1抗体施用频率为每日2次至每6日1次，优选每日1次至每5日1次，最优选每3日一次。
[0016]进一步地，受体酪氨酸激酶抑制剂为阿伐普利尼(Avapritinib)、卡马替尼(Capmatinib)、培米替尼(Pemigatinib)、瑞普替尼(Ripretinib)、塞尔帕替尼(Selpercatinib)、司美替尼(Selumetinib)、图卡替尼(Tu本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于抑制对象中肿瘤的方法，其特征在于，向所属对象施用己酸羟孕酮、以及受体酪氨酸激酶抑制剂和/或抗PD
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1/PD
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L1抗体。2.己酸羟孕酮、以及受体酪氨酸激酶抑制剂和/或抗PD
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1/PD
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L1抗体在制备治疗肿瘤的药物中的应用。3.一种治疗肿瘤的药物，其特征在于，其包含己酸羟孕酮、以及受体酪氨酸激酶抑制剂和/或抗PD
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1/PD
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L1抗体。4.根据权利要求1
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3任一项所述的方法、药物或应用，其中所述肿瘤为肠道肿瘤、子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌或三阴性乳腺癌。5.根据权利要求4所述的方法、药物或应用，其中所述肠道肿瘤为结肠肿瘤，优选CT26肿瘤细胞形成的肿瘤。6.根据权利要求1
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5任一项所述的方法、药物或应用，其中己酸羟孕酮的剂量为1
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100mg/kg。7.根据权利要求6所述的方法、药物或应用，其中己酸羟孕酮的剂量为5
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80mg/kg。8.根据权利要求7所述的方法、药物或应用，其中己酸羟孕酮的剂量为10
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70mg/kg。9.根据权利要求8所述的方法、药物或应用，其中己酸羟孕酮的剂量为20
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60mg/kg。10.根据权利要求9所述的方法、药物或应用，其中己酸羟孕酮的剂量为20
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40mg/kg。11.根据权利要求10所述的方法、药物或应用，其中己酸羟孕酮的剂量为20mg/kg。12.根据权利要求1
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11任一项所述的方法、药物或应用，其中己酸羟孕酮施用频率为每日2次至每5日1次。13.根据权利要求12所述的方法、药物或应用，其中己酸羟孕酮施用频率为每日1次至每3日1次。14.根据权利要求13所述的方法、药物或应用，其中己酸羟孕酮施用频率为每2日一次。15.根据权利要求1
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14任一项所述的方法、药物或应用，其中受体酪氨酸激酶抑制剂剂量为1
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20mg/kg。16.根据权利要求15所述的方法、药物或应用，其中受体酪氨酸激酶抑制剂剂量为5
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15mg/kg。17.根据权利要求16所述的方法、药物或应用，其中受体酪氨酸激酶抑制剂剂量为10mg/kg。18.根据权利要求1
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17任一项所述的方法、药物或应用，其中受体酪氨酸激酶抑制剂施用频率为每日2次至每2日1次。19.根据权利要求18所述的方法、药物或应用，其中受体酪氨酸激酶抑制剂施用频率为每日1次。20.根据权利要求1
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19任一项所述的方法、药物或应用，其中抗PD
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1/PD
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L1抗体剂量为0.1
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10mg/kg。21.根据权利要求20所述的方法、药物或应用，其中抗PD
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1/PD
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L1抗体剂量为0.5
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5mg/kg。22.根据权利要求21所述的方法、药物或应用，其中抗PD
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1/PD
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L1抗体剂量为1
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3mg/kg。
23.根据权利要求22所述的方法、药物或应用，其中抗PD
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1/PD
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L1抗体剂量为2mg/kg。24.根据权利要求1
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23任一项所述的方法、药物或应用，其中抗PD
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1/PD
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L1抗体施用频率为每日2次至每6日1次。25.根据权利要求24所述的方法、药物或应用，其中抗PD
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1/PD
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L1抗体施用频率为每日1次至每5日1次。26.根据权利要求25所述的方法、药物或应用，其中抗PD
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1/PD
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L1抗体施用频率为每3日一次。27.根据权利要求1
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26任一项所述的方法、药物或应用，其中受体酪氨酸激酶抑制剂为阿伐普利尼(Avapritinib)、卡马替尼(Capmatinib)、培米替尼(Pemigatinib)、瑞普替尼(Ripretinib)、塞尔帕替尼(Selpercatinib)、司美替尼(Selumetinib)、图卡替尼(Tucatinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、厄达替尼(Erdafitinib)、菲卓替尼(Fedratinib)、培西达替尼(Pexidartinib)、乌帕替尼(Upadacitinib)、泽布替尼(Zanubrutinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)、比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、福坦替尼(Fostamatinib)、吉列替尼(Gilteritinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、布加替尼(Brigatinib)、米哚妥林(Midostaurin)、来那替尼(Neratinib)、阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、仑伐替尼(Lenvatinib)、奥希替尼(Osimertinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、尼达尼布(Nintedanib)、阿法替尼(Afatinib)、依鲁替尼(Ibrutinib)、曲美替尼(Trametinib)、阿西替尼(Axitinib)、博苏替尼(Bosutinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、普纳替尼(Ponatinib)、瑞戈菲尼(Regorafenib)、托法替尼(Tofacitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、鲁索替尼(Ruxolitinib)、凡德他尼(Vandetanib)、培唑帕尼(Pazopanib)、拉帕替尼(Lapatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、达沙替尼(Dasatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、和/或伊马替尼(Imatinib)；优...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜涛，胡涛，杜新，张玉倩，
申请(专利权)人：深圳埃格林医药有限公司，
类型：发明
国别省市：