【技术实现步骤摘要】
本申请属于医药领域，具体地，涉及用于一种吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物及其制备方法和作为ret激酶抑制剂的用途，以及包含该衍生物的药物组合物。
技术介绍
1、随着对ret 基因突变研究的深入，ret 正在成为多种肿瘤精准治疗的靶点。目前靶向ret 的小分子抑制剂主要分为：非特异性多靶点抑制剂及特异性ret 抑制剂。
2、ret相关的多靶点激酶抑制剂相继进入开发并获得批准上市，如凡德他尼（vandetanib）、卡博替尼（carbozantinib）、舒尼替尼（sunitinib），但上述药物整体对于ret基因融合突变的靶向性并不强，有效性较差；随后，如乐伐替尼（lenvatinib）、艾乐替尼、阿格拉菲尼（agerafenib）、莫特塞尼（motesanib）、多韦替尼（dovitinib）、普纳替尼（ponatinib）等替尼类药物也被用于治疗ret基因融合突变nsclc患者；这些ret非特异性多靶点抑制剂除具备抑制ret活性之外，大多数同时抑制血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptors，pdgfr）、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，vegfr）活性，从而造成临床治疗时毒副作用，而且这些抑制剂应答率普遍小于50%，常会因同时抑制vegfr造成高血压等副作用，而
3、高活性高选择性ret抑制剂塞尔帕替尼（selpercatinib，loxo-292）和普雷西替尼（pralsetinib，blu-667）这两款新药属于第一代选择性ret小分子抑制剂，其选择性特异性比其它多靶点抑制剂高，对vegfr-2也仅有一定的抑制作用，具有耐受性，而且在临床上观察到随着剂量的递增，一定程度上缓解了癌症相关的中枢神经系统症状，在脑转移的基础上实现了部分缓解。loxo-292和blu-667对ret具有良好的疗效和较低的靶外毒性。
4、
5、随着这两款第一代ret抑制剂逐渐出现耐药性。与egfr、alk等靶点相比，ret这一靶点尚未有针对耐药突变的药物。
6、有研究报道，在多种人类癌症中，ret激酶信号转导起着重要的作用，而其中ret的看门残基ret v804和激酶atp结合位点中溶剂前沿的残基g810突变是导致塞尔帕替尼（selpercatinib）和普雷西替尼（pralsetinib）对atp结合位点下降的主要原因，从而导致出现耐药，引起癌症发生和进展，因此迫切需要开发具有对ret突变，特别是溶剂前沿突变有效的抑制剂。本申请旨在克服上述耐药突变，开发下一代ret抑制剂。
技术实现思路
1、根据本专利技术的一个方面，本专利技术的一个目的在于提供一种由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物：
2、式（i）
3、其中：
4、r1选自氢、氰基、卤素、羧基、- c(=o)nr13r14、卤素取代或未取代的c1-c3烷基、卤素取代或未取代的c1-c3烷氧基，其中r13和r14各自独立地选自氢、c1-c3烷基；
5、r2选自氢、c1-c3烷基取代或未取代的氨基、卤素取代或未取代的c1-c3烷基，卤素取代或未取代的c1-c3烷氧基；
6、r3选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1-c4烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1-c4烷基醇，取代或未取代的饱和或不饱和的c1-c4烷氧基，取代或未取代的-c1-c4烷基酰氨基，取代或未取代的饱和或不饱和的c1-c4烷基胺；其中取代是指选择性地含有1至3个选自氘、羟基、卤素、c1-c3烷基；
7、或
8、r3为的结构，其中环d选自饱和或不饱和的c3-c6环烷基、饱和或不饱和的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至10元杂环烷基、c6-c10芳基、或含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中环d选择性地含有n3个取代基r9，
9、其中r9选自取代或未取代的-c1-c6烷基、取代或未取代的-c1-c6烷氧基、取代或未取代的-c1-c6烷基醇、取代或未取代的-c1-c6烷基胺、取代或未取代的-c1-c6烷基氰基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至10元杂环烷基，取代是指选择性地含有1至4个选自氘、卤素，卤素取代或未取代的c1-c3烷基、乙酰基、3至6元环氧烷基；
10、r4选自氢、卤素取代或未取代的c1-c3烷氧基、卤素取代或未取代的c1-c3烷基；
11、环a选自苯基、含有1或3个选自n、o和s的杂原子的5至6元杂芳基；
12、环b选自取代或未取代的c3-c10环烷基，取代或未取代的含有1至3个选自n和o的杂原子的4至12元杂环烷基，取代或未取代的含有1至3个选自n和o的杂原子的4-8元单环杂环，取代或未取代的含有1至3个选自n和o的杂原子的7-12元螺环杂环，取代或未取代的含有1至3个选自n和o的杂原子的7-12元并环双环杂环，取代或未取代的含有1至3个选自n和o的杂原子的7-12元桥连双环杂环，其中取代是指选择性地含有1至2个取代基r5，其中r5选自氢、卤素、氨基、羟基、羟基c1-c3烷基、氰基、氰基c1-c3烷基、c1-c3烷基，当含有多个r5时，各个r5彼此相同或不同；
13、l选自-c1-c4亚烷基-、-nr7-(c1-c4亚烷基)、，其中r7和r8各自独立地选自氢、c1-c3烷基；
14、环c选自取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的含有1至3个n、o或s的杂原子的5至10元杂芳基，取代或未取代的含有1至3个n、o或s的杂原子的6至12元苯并杂环烷基，其中取代是指选择性地含有1或3个取代基r6，其中r6选自氢、卤素、羟基，(r10)n4取代或未取代的c1-c3烷基， (r10)n4取代或未取代的c1-c3烷氧基，c3-c6环烷基，所述r10选自氘、卤素；当含有多个r6时，各个r6彼此相同或不同；
15、n1选自0、1或2的整数；
16、n2选自0、1、2或3的整数；
17、n3选自0、1或2的整数；
18、n4选自0、1、2或3的整数。
19、优选地，r3为的结构，其中环d选自饱和或不饱和的c3-c6环烷基、饱和或不饱和的含有1至2个选自n、o和s的杂原子的4至6元杂环烷基、或含有1至2个选自n、o和s的杂原子的5至6元杂芳基，其中环d选择性地含有n3个取代基r9，...
【技术保护点】
1. 一种由式（I）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物：
2.根据权利要求1所述的由式（I）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的由式（I）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的由式（I）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的由式（I）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异
6.根据权利要求1所述的由式（I）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的由式（I）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
8.根据权利要求1所述的由式（I）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
9. 根据权利要求1所述的由式（I）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，所述由式（I）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物由以下式（II）表示：
10. 吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物选自以下化合物：
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至10中任意一项所述的由式（I）或式（II）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1至10中任意一项所述的由式（I）或式（II）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备RET激酶抑制剂的药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗或预防由RET或RET突变体介导的疾病或病症。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述由RET或RET突变体介导的疾病或病症选自癌症、代谢性疾病、炎症、疼痛、发育疾病中的一种或多种。
14.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述由RET或RET突变体介导的疾病或病症选自甲状腺癌、非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌、胰腺癌、肺腺癌、乳腺癌、卵巢癌、II型多发性内分泌瘤、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、唾液腺癌、宫颈癌、前列腺癌、糖尿病、肠易激综合征、肠易激综合征相关的疼痛、神经性疼痛、先天性巨结肠症中的一种或多种。
15.一种治疗与RET或RET突变体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至10中任意一项所述的由式（I）或式（II）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据权利要求11所述药物组合物。
...【技术特征摘要】
1. 一种由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物：
2.根据权利要求1所述的由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
6.根据权利要求1所述的由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
8.根据权利要求1所述的由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
9. 根据权利要求1所述的由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体...
【专利技术属性】
技术研发人员：邢莉，朱炜，刘海涛，吴凡，
申请(专利权)人：苏州朗睿生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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