【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其涉及一种阳离子脂质化合物、其制备方法、包含其的组合物及应用。
技术介绍
1、核酸药物在重大传染性疾病、肿瘤等疾病治疗领域应用前景广阔，但受到缺乏有效的递送系统的制约。以阳离子脂质分子为核心的递送系统已在临床上得到广泛应用。阳离子脂质的头部大都包含胺类基团（除一种脂质含脒基外），从简单的氨基到被甲基或羟乙基团取代的季铵盐。阳离子脂质的极性头部起着脂质与核酸分子、脂质纳米颗粒-核酸复合物与细胞膜或细胞内其它组分相互结合的作用。
2、在相关技术中，永久带电的阳离子脂质例如有：单价阳离子脂质如(2,3-二油氧基丙基)三甲基氯化铵（dotap）、二油酰丙基氯化三甲铵（dotma）、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十四烷氧基丙基铵（dmrie）和1-[2-(油酰氧基)乙基]-2-油基-3-(2-羟乙基)咪唑啉氯化铵（dotim），多价阳离子脂质如n-(2-精胺甲酰基)-n’,n’-双十八烷基甘氨酰胺（dogs）和三氟乙酸二甲基-2,3-二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基铵（dospa）。
3、上述带电的阳离子脂质的缺陷在于毒性较大，或容易引发免疫反应。一种解决方法是着力于开发可电离的阳离子脂质，将可质子化的胺基作为头基，用不饱和酰基链提高转染效率。第1代pka为6.5的可电离阳离子脂质1，2-二羟基-3-二甲基氨基丙烷（dlin-dma）在ph 4条件中带正电可有效封装带负电的药物，静脉注射后在ph 7.4的生理条件下接近中性可防止与血清蛋白的非特异性相互作用并改善循环时间，通
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一种阳离子脂质化合物、其制备方法、包含其的组合物及应用，通过高转染效率、低细胞毒性的阳离子脂质化合物构建脂质纳米颗粒递送系统，有利于提高核酸递送效率。
2、为了实现上述目的，在本专利技术的一方面，提供了一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，所述阳离子脂质化合物具有式（i-a）所示结构：
3、（i-a）；
4、其中，r1和r2选自c3~c30直链或支链的饱和或不饱和烃基；r3选自h或c1~c10的直链或支链烷基，或c2~c10的直链或支链烯基；l选自c1~c10亚烷基，或c2~c10亚烯基；r4和r5各自独立地选自h、取代或未取代的c1~c20烷基，且在r4和r5均选自取代或未取代的c1~c20烷基时，r4和r5可以成环；x1、x2、x3和x4各自独立地选自nh、s、o原子；p为1或2；其中，取代或未取代的c1~c20烷基有取代基时，上述取代基选自c1~c30烷基、c3~c7环烷基、羟基、氨基、酰基、醚基、羧基、巯基中的一种或多种的组合；其中，r4和r5可以成环时，是r4、r5和其连接的n原子形成氮杂环，或者是r4或r5自行成环，形成与n原子相连的杂环基。
5、在本专利技术的另一方面，提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
6、将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
7、
8、将式（3）所示中间体和式（4）所示化合物反应，得到式（5）所示中间体，其中x1为o，x2为o，x3为s、nh或o，或者x1为nh，x2为o，x3为s或nh；
9、
10、将式（5）所示中间体和式（7）所示化合物反应，得到式（6）所示中间体；
11、
12、将式（6）所示中间体和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
13、
14、将式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（i-a）所示阳离子脂质化合物；
15、
16、在本专利技术的再一方面，提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
17、将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
18、
19、将式（3）所示中间体和式（4’）所示化合物反应，得到式（5’）所示中间体，其中x1为o，x2为nh或s，x3为s或o，r6为保护基；
20、
21、将式（5’）所示中间体作为反应物和式（7）所示化合物反应，得到式（6’）所示中间体；
22、
23、将式（6’）所示中间体进行脱保护后，再和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
24、
25、将式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（i-a）所示阳离子脂质化合物；
26、
27、在本专利技术的又一方面，提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
28、将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
29、
30、将式（4）所示化合物和式（7）所示化合物反应，得到式（5”）所示中间体，其中，x1为s、x2为o，x3为s或o；
31、
32、将式（5”）所示中间体和式（3）所示中间体反应，得到式（6）所示中间体；
33、
34、将式（6）所示中间体和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
35、
36、将式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（i-a）所示阳离子脂质化合物；
37、
38、在本专利技术的再一方面，提供了一种组合物，所述组合物包括如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体。
39、在本专利技术的又一方面，提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体或者如上所述的组合物在用于制备核酸、多肽或蛋白的递送药物中的应用。
40、本专利技术提供的上述式（i-a）所示阳离子脂质化合物相较于相关技术中代表性阳离子脂质例如dlin-dma、dlin-mc3-dma等，在结构上存在较大差异，具有高转染效率、低细胞毒性的特本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，所述阳离子脂质化合物具有式（I-A）所示结构：
2.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，R1选自C3~C30直链或支链的烷基、烯烃基或炔烃基。
3.根据权利要求2所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，R1选自以下任一结构：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，R2选自C4~C30直链或支链的烷基、烯烃基或炔烃基。
5.根据权利要求4所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，R2选自以下任一结构：
6.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，NR4R5选自以下任一结构：
7.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可
8.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，R3选自H、甲基、乙基、乙烯基或异丙基。
9.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，所述阳离子脂质化合物选自以下任一所示结构：
10.一种如权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
11.一种如权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
12.一种如权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
13.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括预防剂或治疗剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述组合物中阳离子脂质化合物与预防剂或治疗剂的质量比为2.5：1~50：1。
16.根据权利要求14或15所述的组合物，其特征在于，所述预防剂或治疗剂为核酸、多肽或蛋白。
17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于：
18.根据权利要求13或14所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括中性磷脂、甾族脂质和聚乙二醇化脂质。
19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于：
20.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质化合物与中性磷脂、甾族脂质和聚乙二醇化脂质的摩尔比为（45~55）:（5~15）:（35~45）:（0.5~2.0）。
21.一种如权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体或者如权利要求13至20中任一项所述的组合物在用于制备核酸、多肽或蛋白递送药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，所述阳离子脂质化合物具有式（i-a）所示结构：
2.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，r1选自c3~c30直链或支链的烷基、烯烃基或炔烃基。
3.根据权利要求2所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，r1选自以下任一结构：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，r2选自c4~c30直链或支链的烷基、烯烃基或炔烃基。
5.根据权利要求4所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，r2选自以下任一结构：
6.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，nr4r5选自以下任一结构：
7.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，x1为o原子，x2为o原子、x3为o或s原子、x4为o原子。
8.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，r3选自h、甲基、乙基、乙烯基或异丙基。
9.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，所述阳离子脂质化合物选自以下任一所示结构：
10.一种如权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：周经经，刘帅，张超，石璐，刘群，尹业坤，张树强，李闯，张琳，宋艳民，
申请(专利权)人：天津全和诚生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。