一种Tirzepatide的制备方法技术

技术编号：41207070 阅读：7 留言：0更新日期：2024-05-07 22:33

本发明专利技术是一种Tirzepatide的制备方法。涉及多肽药物合成领域，本发明专利技术通过引入Boc‑Tyr(tBu)‑Aib‑Glu(OtBu)‑Gly‑OH等片段减少缺失肽和消旋肽；固相合成全保护Tirzepatide，采用TFA:苯酚:H<subgt;2</subgt;O:苯甲醚:EDT=82.5:5:5:5:2.5进行裂解沉淀，得到Tirzepatide。本发明专利技术方法有效地避免裂解过程linker副反应（Trp与Hmp的加合物）的问题，可以有效解决裂解过程linker副反应，进一步提高产品的纯度和收率。本发明专利技术通过优选的裂解试剂组成及裂解工艺，提高了粗肽的纯度和收率，可以有效地去除Linker副产物的杂质，进一步的提高粗肽纯度和收率，降低制备成本，有利于规划化的生产。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及多肽药物合成领域，特别涉及一种tirzepatide的制备方法。

技术介绍

1、tirzepatide是一种每周注射一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)和胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂，作用原理和glp-1受体激动剂相似，但增加了gip，被称为“双重激动剂”。葡萄糖依赖性促胰岛素肽是一种从小肠释放的激素，在摄入食物后促进胰岛素的释放。主要的肠促胰岛素是胰高血糖素样肽-1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)。glp-1刺激胰岛素分泌，抑制胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，并且还具有胰腺外影响，如减缓胃排空，增加饱腹感。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)具有抑制胃酸/胃蛋白酶分泌、刺激胰岛素释放、抑制胃的蠕动和排空等功能，可补充glp-1受体激动剂作用。

2、tirzepatide的肽序结构为：

3、tyr-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-tyr-ser-ile-aib-leu-asp-lys-ile-ala-gln-lys(aeea-aeea-γglu-eicosanedioicacid)-ala-phe-val-gln-trp-leu-ile-ala-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-nh2

4、cn110903355a公开了一种tirzepatide的制备方法，方法中采用了特殊的保护氨基酸：boc-tyr(tbu)-aib-glu(otbu)-gly-oh和fmoc-l

5、cn 115181173a专利中同样采用rink氨基树脂，酸解树脂得到粗品，专利中采用92.5％tfa/2.5％tis/2.5％h2o/2.5％mpa(v/v)裂解树脂得到粗肽，同样无法解决裂解过程linker副产物的问题。

6、由于tirzepatide原研专利文献中采用长片段的合成策略，并且起始树脂采用sieber resin，该树脂中不存在rink的linker结构，因此不会产生linker副反应。一般均采用rink氨基树脂的固相合成策略，无法有效避免裂解过程linker副反应(trp与hmp的加合物)的问题，为此，需要一种tirzepatide的制备方法有效解决裂解过程linker副反应，进一步提高产品的纯度和收率。

技术实现思路

1、本专利技术的目的是解决现有技术的不足，提供一种新的tirzepatide的制备方法，该方法提高了粗肽纯度，解决了裂解过程linker副产物的问题，极大降低了物料成本，提高了产品收率，利于进行工业化放大生产。

2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案：

3、本专利技术是一种tirzepatide的制备方法，其特点是：该方法通过引入boc-tyr(tbu)-aib-glu(otbu)-gly-oh；

4、fmoc-lys(aeea-aeea-γglu(α-otbu)-eicosanedioic acid(mono-tbu))-oh；

5、fmoc-gly-gly-oh片段减少缺失肽和消旋肽；固相合成全保护tirzepatide，采用体积比tfa:苯酚:h2o:苯甲醚:edt＝82.5:5:5:5:2.5进行裂解沉淀，得到irzepatide。

6、以上所述的一种tirzepatide的制备方法，其进一下优选的技术方案是，其步骤如下：

7、(1)tirzepatide肽树脂的制备

8、称取rink amide-mbha树脂加入到固相反应器中，加入dcm溶胀树脂；抽干溶剂，加入20％哌啶/dmf溶液，脱保护反应；抽干，加入dmf洗涤；茚检结果呈阳性；称取fmoc-ser(tbu)-oh，hobt，dic，dmf溶液，冰浴活化，将活化后的溶液加入到反应器中，反应，茚检检测结果呈阴性后，抽干；加入dmf洗涤；

9、重复以上步骤，按照氨基酸序列fmoc-pro-oh、fmoc-pro-oh、fmoc-pro-oh、fmoc-ala-oh、fmoc-gly-oh、fmoc-ser(tbu)-oh、fmoc-ser(tbu)-oh、fmoc-pro-oh、fmoc-gly-gly-oh、fmoc-ala-oh、fmoc-ile-oh、fmoc-leu-oh、fmoc-trp(boc)-oh、fmoc-gln(trt)-oh、fmoc-val-oh、fmoc-phe-oh、fmoc-ala-oh、fmoc-lys(aeea-aeea-γglu(α-otbu)-eicosanedioic acid(mono-tbu))-oh、fmoc-gln(trt)-oh、fmoc-ala-oh、fmoc-ile-oh、fmoc-lys(boc)-oh、fmoc-asp(otbu)-oh、fmoc-leu-oh、fmoc-aib-oh、fmoc-ile-oh、fmoc-ser(tbu)-oh、fmoc-tyr(tbu)-oh、fmoc-asp(otbu)-oh、fmoc-ser(tbu)-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、fmoc-phe-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、boc-tyr(tbu)-aib-glu(otbu)-gly-oh进行偶联反应；

10、偶联结束后，甲醇/dcm交替洗涤；真空干燥，得到tirzepatide肽树脂；

11、(2)tirzepatide肽树脂裂解

12、按体积比配制裂解试剂：tfa:ta:edt:苯甲醚＝82.5:5:5:5:2.5；冰浴条件下加入全保护肽树脂5g，升温至20-25℃继续反应2-2.5h，反应结束后，加入甲基叔丁基醚沉淀；离心沉淀；干燥后所得产品即为tirzepatide粗肽。

13、以上所述的一种tirzepatide的制备方法，其进一下优选的技术方案是：步骤(2)中：裂解试剂与全保护肽树脂的体积质量比为45-55：5ml/g。

14、以上所述的一种tirzepatide的制备方法，其进一下优选的技术方案是：离心沉淀4次，每次加入的甲基叔丁基醚与原料全保护肽树脂的体积质量比为150－250：5ml/g。

15、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：

16、本专利技术方法有效地避免裂解过程linker副反应(trp与hmp的加合物)的问题，可以有效解决裂解过程linker副反应，进一步提高产品的纯度和收率。本专利技术通过优选的裂解试剂组成及裂解工艺，提高了粗肽的纯度和收率，可以有效地去除linker副产物的杂质，进一步的提高粗肽纯度和收本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种Tirzepatide的制备方法，其特征在于：该方法通过引入Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH；Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid (mono-tBu))-OH；Fmoc-Gly-Gly-OH片段减少缺失肽和消旋肽；固相合成全保护Tirzepatide，采用体积比TFA:苯酚:H2O:苯甲醚:EDT=82.5:5:5:5:2.5进行裂解沉淀，得到irzepatide。

2.根据权利要求1所述的一种Tirzepatide的制备方法，其特征在于，其步骤如下：

3.根据权利要求2所述的一种Tirzepatide的制备方法，其特征在于，步骤（2）中：裂解试剂与全保护肽树脂的体积质量比为45-55：5 mL/g。

4.根据权利要求2所述的一种Tirzepatide的制备方法，其特征在于，步骤（2）中：离心沉淀4次，每次加入的甲基叔丁基醚与原料全保护肽树脂的体积质量比为150－250：5 mL/g。

【技术特征摘要】

1.一种tirzepatide的制备方法，其特征在于：该方法通过引入boc-tyr(tbu)-aib-glu(otbu)-gly-oh；fmoc-lys(aeea-aeea-γglu(α-otbu)-eicosanedioic acid (mono-tbu))-oh；fmoc-gly-gly-oh片段减少缺失肽和消旋肽；固相合成全保护tirzepatide，采用体积比tfa:苯酚:h2o:苯甲醚:edt=82.5:5:5:5:2.5进行裂解沉淀，得到irzepati...

【专利技术属性】
技术研发人员：玄其存，袁凤奎，赵呈青，
申请(专利权)人：江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：

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