【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物化学，具体涉及作为组胺3型受体拮抗剂的化合物及其应用。
技术介绍
1、组胺(histamine)是一种内源性生物胺，通过作用于g蛋白偶联受体(g protein-coupled receptor，gpcr)家族中的四种不同的组胺受体(h1r、h2r、h3r、h4r)介导多种生理和病理过程。组胺h1受体(h1r)和组胺h2受体(h2r)分别与过敏反应和胃酸分泌相关，而组胺h4受体(h4r)主要参与机体的免疫反应。组胺h3受体(h3r)主要存在于脑部的组胺能神经元上，与睡眠、觉醒、学习和记忆、食欲及脑缺血生理过程相关，因此是治疗睡眠性疾病、阿尔兹海默疾病、精神分裂症、心肌缺血以及肥胖的潜在重要药物靶标。
2、突触后组胺与h3r的结合不仅限制了组胺的通量，也限制了多种其它重要神经递质的通量，例如乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、去甲肾上腺素、血清素、γ-氨基丁酸(gaba)等(例如，ta esbenshade等人，mol.intervention，v.6，pp.77-882006.)。相比之下，h3r拮抗剂(也称为反向激动剂)可增加这些神经递质通量，用于治疗不同类型的中枢神经系统疾病(例如，认知、精神、神经运动、疼痛等)。目前h3r拮抗剂中仅pitolisant被批准用于治疗嗜睡，而多数拮抗剂因心脏毒性、磷脂质病等副作用终止于临床实验。所以需要筛选和设计新的靶向h3r药物。
3、目前已有用于调节拮抗h3r的化合物，比如，公开号为cn112004802a以及cn114042070a的专利申请均公开了调节
4、目前，还需要筛选更多的化合物可以应用到组胺3型受体拮抗剂、治疗睡眠障碍药物的制备当中，为治疗睡眠障碍的药物研究提供更多的选择。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供具有组胺3型受体拮抗活性的化合物，将其应用到组胺3型受体拮抗剂、治疗睡眠障碍药物的制备当中。
2、本专利技术通过如下技术方案实现上述目的：
3、采用计算机辅助药物分子设计的手段来发现靶向组胺3型受体的先导化合物。首先利用分子对接的方式对涵盖多种小分子的化合物数据库进行虚拟筛选，得到得分靠前的100个化合物，之后通过glosenser实验验证化合物对h3r的拮抗效果，得到拮抗效果最好的2个骨架不同的分子，再通过相似性搜索的方式，从更大的化合物数据库中寻找相似分子约600个，进行新一轮的虚拟筛选和glosenser实验，最终得到一系列相似的活性化合物，本专利技术对上述筛选到的化合物进行进一步生物学活性测试，发现上述化合物中有3个化合物对组胺3型受体具有明显的拮抗活性，因此本专利技术提供了上述任一化合物(或其可药用盐)在制备组胺3型受体拮抗剂中的应用。
4、具有组胺3型受体拮抗活性的化合物在制备组胺3型受体拮抗剂中的应用，所述化合物的化学式为以下任意一种：
5、(1)
6、(2)
7、(3)
8、本专利技术还提供了具有组胺3型受体拮抗活性的化合物在制备治疗睡眠障碍、脑缺血性疾病或神经性疾病药物中的应用，所述化合物的化学式为以下任意一种：
9、(1)
10、(2)
11、(3)
12、在组胺3型受体拮抗剂的应用中，所述化合物的浓度为10-8～10-6m。
13、优选的，所述睡眠障碍为嗜睡症或发作性睡病。
14、优选的，所述药物用于拮抗组胺3型受体治疗患者中中枢神经系统紊乱。
15、本专利技术还提供了一种组胺3型受体拮抗剂，包括以下任意一种化学式的化合物：
16、(1)
17、(2)
18、(3)
19、本专利技术还提供了一种用于治疗睡眠障碍、脑缺血性疾病或神经性疾病的药物组合物，包含：治疗有效量的(1)～(3)中任意一种化学式的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和溶剂中的至少一种；
20、(1)
21、(2)
22、(3)
23、优选的，所述睡眠障碍为嗜睡症或发作性睡病。
24、本专利技术基于分子对接的虚拟筛选方法以及生物学活性测定发现3个化合物对组胺3型受体具有明显的拮抗活性，可将其作为组胺3型受体拮抗剂应用到与组胺3型受体有关的疾病治疗当中，为目前治疗睡眠障碍的药物研究提供新的选择。
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1.具有组胺3型受体拮抗活性的化合物在制备组胺3型受体拮抗剂中的应用，所述化合物的化学式为以下任意一种：
2.具有组胺3型受体拮抗活性的化合物在制备治疗睡眠障碍、脑缺血性疾病或神经性疾病药物中的应用，所述化合物的化学式为以下任意一种：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物的浓度为10-8～10-6M。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述睡眠障碍为嗜睡症或发作性睡病。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物用于拮抗组胺3型受体治疗患者中中枢神经系统紊乱。
6.一种组胺3型受体拮抗剂，其特征在于，包括以下任意一种化学式的化合物：
7.一种用于治疗睡眠障碍、脑缺血性疾病或神经性疾病的药物组合物，包含：治疗有效量的(1)～(3)中任意一种化学式的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和溶剂中的至少一种；
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述睡眠障碍为嗜睡症或发作性睡病。
【技术特征摘要】
1.具有组胺3型受体拮抗活性的化合物在制备组胺3型受体拮抗剂中的应用，所述化合物的化学式为以下任意一种：
2.具有组胺3型受体拮抗活性的化合物在制备治疗睡眠障碍、脑缺血性疾病或神经性疾病药物中的应用，所述化合物的化学式为以下任意一种：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物的浓度为10-8～10-6m。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述睡眠障碍为嗜睡症或发作性睡病。
5.根据权利要求2所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：张岩，陈忠，胡薇薇，沈庆亚，臧绍琨，唐新颜，
申请(专利权)人：良渚实验室，
类型：发明
国别省市：
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