【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及药物组合的用途。
技术介绍
1、癌症是影响人类健康的主要疾病，已成为全球第二大死亡原因。免疫抑制和功能障碍是癌症的标志之一，而恢复抗肿瘤免疫反应是癌症治疗的一个快速发展的领域。pd-1/pd-l1免疫检查点抑制(ici)是治疗某些类型癌症的一种很有前途的临床治疗方法，通过阻断肿瘤细胞膜上的pd-l1与活化t细胞上的pd-1结合，可以重新激活t细胞介导的抗肿瘤免疫，但仍有相当一部分患者出现耐药性。近年来，靶向pd-1/pd-l1的免疫检查点阻断治疗在多种恶性肿瘤中取得了良好的效果，是多种血液和实体肿瘤的主要治疗方案，但是该疗法在肿瘤上的整体应答率低，原发性或获得性耐药比率高，最终导致pd-1/pd-l1阻断治疗达不到预期疗效。pd-l1分子在细胞内外具有广泛分布，其可以位于细胞外，细胞内和细胞膜上，细胞内存储和内吞的pd-l1向细胞膜的再分布可以恢复肿瘤免疫逃逸的能力。用单克隆抗体阻断pd-1与pd-l1的相互作用可以阻断免疫逃逸。然而，本专利技术人在研究中发现pd-l1在与单克隆抗体结合内化后易于再循环回细胞膜，这阻止了pd-l1溶酶体介导的降解。大量pd-l1存储在循环的核内体，并重新填充到细胞膜，介导对靶向pd-l1的ici处理的抗性。如能基于该路径寻找有效的促进pd-l1溶酶体降解和抑制pd-l1循环的方法，则对克服ici治疗耐药性并增强免疫治疗具有巨大的促进作用。
2、内体微自噬(endosomal microautophagy，emi)是一种具有选择性的重要的溶酶体自噬相
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种药物组合的用途。
2、本专利技术的另一目的在于提供一种治疗乳腺癌的方法。
3、本专利技术的另一目的在于提供一种体外诱导肿瘤细胞发生内体微自噬的方法。
4、为解决上述技术问题，本专利技术的第一方面，提供了一种药物组合的用途，
5、(i)上调hsc70表达水平(优选地上调肿瘤细胞中hsc70表达水平)；
6、(ii)促进内体微自噬(优选地促进肿瘤细胞中内体微自噬)；
7、(iii)促进pd-l1降解或下调pd-l1水平(优选地下调肿瘤细胞膜表面的pd-l1水平)；
8、(iv)增强pd-l1和hsc70的相互作用；
9、(v)增加免疫细胞中cd8+和/或gzmb+细胞的比例；
10、(vi)治疗乳腺癌；和/或
11、(vii)制备用于治疗乳腺癌的药物；
12、其中，所述药物组合包括：第一药物，所述第一药物为式i化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；和第二药物，所述第二药物为免疫检查点抑制剂；
13、
14、在一些优选的方案中，所述药物组合中，所述第一药物的量为10-1000mg；
15、和所述第二药物的量为10-5000mg。
16、在一些优选的方案中，所述第一药物和所述第二药物互相分离。
17、在一些优选的方案中，所述免疫检查点抑制剂包括pd-1/pd-l1抑制剂和ctla-4抑制剂中至少一种。优选地，所述pd-1/pd-l1抑制剂为pd-1/pd-l1抗体、ctla-4抗体或其抗原结合片段。
18、本专利技术的第二方面，提供了一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括步骤：
19、向患者施用治疗有效量的如本专利技术第一方面所述的药物组合。
20、在一些优选的方案中，所述药物组合中，第一药物使用剂量为10-30mg/kg；第二药物的使用剂量为1-10mg/kg。
21、在一些优选的方案中，每隔1周向所述患者施用治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，每隔2-4周向所述患者施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂。
22、在一些优选的方案中，所述患者为人，每次向所述患者施用固定剂量200-2000mg免疫检查点抑制剂。
23、在一些优选的方案中，所述患者为人，每次以60-80mg/m2的用药标准向所述患者施用式i化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
24、本专利技术的第三方面，提供了一种体外诱导肿瘤细胞内体微自噬的方法，所述方法包括步骤：
25、在含有本专利技术第一方面所述的药物组合的培养体系中培养所述肿瘤细胞。
26、在一些优选的方案中，通过上调肿瘤细胞中hsc70表达水平从而诱导肿瘤细胞内体微自噬。
27、在一些优选的方案中，通过增强pd-l1和hsc70的相互作用从而诱导肿瘤细胞内体微自噬。
28、本专利技术的第四方面，提供了一种体外上调肿瘤细胞hsc70表达水平的方法，所述方法包括步骤：
29、在含有本专利技术第一方面所述的药物组合的培养体系中培养所述肿瘤细胞。
30、本专利技术相对于现有技术而言，至少具有下述优势：
31、本专利技术提供的药物组合的用途，包括用于激活肿瘤细胞内体微自噬，从而促进免疫检查点蛋白降解，显著克服肿瘤免疫治疗耐药性，增强疗效。
32、应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
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1.一种药物组合的用途，其特征在于，用于：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合中，所述第一药物的量为10-1000mg；
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂中至少一种。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述PD-1/PD-L1抑制剂为PD-1/PD-L1抗体；和/或
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，(i)-(v)中所述用途为体外非治疗性用途。
6.一种治疗乳腺癌的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
7.一种体外诱导肿瘤细胞内体微自噬的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，通过上调肿瘤细胞中Hsc70表达水平从而诱导肿瘤细胞内体微自噬。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，通过增强PD-L1和Hsc70的相互作用从而诱导肿瘤细胞内体微自噬。
10.一种体外上调肿瘤细胞Hsc70表达水平的方法，其特征在于，所述方
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合的用途，其特征在于，用于：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合中，所述第一药物的量为10-1000mg；
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂包括pd-1/pd-l1抑制剂和ctla-4抑制剂中至少一种。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述pd-1/pd-l1抑制剂为pd-1/pd-l1抗体；和/或
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，(i)-(v)中所述用途为体外非治疗性...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐晓燕，夏宏光，谢庭雪，周梦欣，谢彦奇，陈子彦，
申请(专利权)人：良渚实验室，
类型：发明
国别省市：
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