【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及一种合成布瑞哌唑中间体的方法，属于药物化学。
技术介绍
0、技术背景：
1、精神分裂症及重度抑郁症(major depressive disorder，mdd)是两种最常见的严重精神类疾病，其致病机制不明，是可致残的脑部疾病，在世界范围内约有1％的人受其影响。布瑞哌唑(brexpiprazole)是由丹麦灵北制药和日本大冢制药共同研发，于2015年7月10日美国食品药品监督管理局(fda)批准，化学名为。化学名为7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1h)-喹啉酮，商品名rexulti，适用于精神分裂症的治疗和mdd的辅助治疗。布瑞哌唑是一种新型的多巴胺受体d2和5-羟色胺1a受体的部分激动剂，同时也是5-羟色胺2a受体和去甲肾上腺素alpha1b、alpha2c受体的拮抗剂，具有良好的疗效及耐受性，可降低患者静坐不能、不安和失眠等不良反应的发生率，具有良好的市场前景。
2、原研专利cn101155804b，报道了以4-溴苯并噻吩和无水哌嗪为原料，在催化剂二钯三(二亚苄基丙酮)和binap存在下，以甲苯为溶剂合成4-哌嗪基苯并[b]噻吩，后处理水洗，干燥和柱层析纯化得到4-哌嗪基苯并[b]噻吩，然后在甲醇中加入浓盐酸成盐得4-哌嗪基苯并[b]噻吩盐酸盐。专利提到，该反应条件下容易生成二聚杂质，导致后处理和纯化较为困难，需过柱纯化。
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4、原研专利cn103717587b，报道了以4-氯苯并[b]噻吩、哌嗪、乙酸钯(ii)、2-双环已基膦
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6、国内专利cn115677655a报道了4-溴苯并[b]噻吩、无水哌嗪、l-羟基脯氨酸、氧化亚铜、碳酸钾和n-甲基吡咯烷酮混合，在氮气保护气氛下，加热至130℃反应10小时，得到4-哌嗪基苯并[b]噻吩。将4-哌嗪基苯并[b]噻吩用水稀释，加入二氯甲烷萃取，合并有机相并浓缩；在浓缩后的有机相中加入甲醇和丙酮，然后加入浓盐酸丙酮溶液成盐析出，过滤得到4-哌嗪基苯并[b]噻吩盐酸盐。专利存在一些缺陷，反应温度较为苛刻(130℃)，固体无水硫酸镁干燥不适合放大生产。具体工艺路线如下：
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8、国内专利cn116425716a报道了4-溴苯并[b]噻吩、无水哌嗪、l脯氨酸、碳酸钾、溴化亚铜和dmf溶剂混合，在氮气保护气氛下，加热至119℃反应7小时，得到4-哌嗪基苯并[b]噻吩。向反应液中加水溶解，过滤，向滤液中加入二氯甲烷萃取，浓缩至干，再加入甲苯溶解，加入盐酸丙酮溶液成盐析出，过滤得到4-哌嗪基苯并[b]噻吩盐酸盐。专利存在一些缺陷，反应温度较为苛刻(119℃)，dmf溶剂容易产生亚硝胺杂质，溶剂不可回收。具体工艺路线如下：
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10、国内专利cn104829602a报道了以无水哌嗪在溶剂二氯甲烷中与boc酸酐反应得到n-boc-哌嗪，然后在配体binap和醋酸钯的存在下与4-溴苯并[b]噻吩进行催化偶联反应，接着加入盐酸脱boc保护基团，接着成盐得到目标化合物4-哌嗪基苯并[b]噻吩盐酸盐。无水哌嗪为仲胺，活性较高，会与溶剂二氯甲烷发生反应，需要更换溶剂。
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12、国内专利cn105399736b报道了使用4-氨基苯并[b]噻吩与双(2-氯乙基)胺盐酸盐在缚酸剂碳酸钾和正丁醇溶剂作用下反应，加热至回流，搅拌24小时反应完成。反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩滤液至干粗品，粗品用甲醇重结晶，得到4-哌嗪基苯并[b]噻吩，合成路线如下：
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技术实现思路
0、
技术实现思路
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1、本专利技术的目的在于提供一种布瑞哌唑中间体的合成方法，工艺简单，适合工业化生产。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
3、一种布瑞哌唑中间体的合成方法，(1)将4-溴代苯并[b]噻吩、无水哌嗪、醋酸钯、配体、碱和溶剂混合，在氮气保护气氛下，加热催化反应得到4-哌嗪基苯并[b]噻吩。本专利技术的反应体系为无水体系，哌嗪为无水哌嗪，碱为叔丁醇钠，配体为binap或ruphos，溶剂为甲苯或二甲苯。(2)将4-哌嗪基苯并[b]噻吩反应液加水淬灭，水洗去除无机盐，有机相无需除水，滴加盐酸异丙醇溶液，析出固体，过滤，干燥，得到4-哌嗪基苯并[b]噻吩盐酸盐。
4、优选的，4-溴代苯并[b]噻吩、无水哌嗪、醋酸钯、binap、叔丁醇钠摩尔比为1:2～4:0.001～0.003:0.005～0.01:2～4；最优选为1:3:0.001:0.007:3。
5、优选的，所述加热反应的反应温度为90～100℃，更优选为95℃。反应时间为2～8，更优选为3～4小时。
6、本专利技术的反应路线如下：
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8、有益效果:
9、本专利技术制备布瑞哌唑的工艺路线采用醋酸钯进行催化偶联反应，催化剂用量极少(仅千分之一)，同时binap为弱配体，产生更少的二聚杂质。甲苯为反应溶剂，避免了混合物邻/间/对二甲苯的使用，方便了布瑞哌唑溶剂残留的方法开发。该反应温度较为温和，同时简化了后处理操作降低溶剂使用量，并有效的提高了布瑞哌唑中间体的产率，降低了生产成本，对实现布瑞哌唑的稳定工业化生产具有重要的意义。
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1.一种布瑞哌唑中间体的合成方法，其特征在于，步骤如下：
2.如权利要求1所述的布瑞哌唑中间体的合成方法，其特征在于，4-溴代苯并[b]噻吩、无水哌嗪、醋酸钯、配体、碱摩尔比为1:2~4:0.001~0.003:0.005~0.01:2~4。
3.如权利要求1所述的布瑞哌唑中间体的合成方法，其特征在于，4-溴代苯并[b]噻吩、无水哌嗪、醋酸钯、配体、碱摩尔比为1:3:0.001:0.007:3。
4.如权利要求2或3所述的一种布瑞哌唑中间体的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为甲苯或二甲苯、所述的碱为叔丁醇钠、所述的配体为BINAP或RuPhos。
5.如权利要求1所述的布瑞哌唑中间体的合成方法，其特征在于，加热反应温度为90～115℃，反应时间为2～4小时。
6.如权利要求1所述的布瑞哌唑中间体的合成方法，其特征在于，加热反应温度为90～115℃，反应时间为3-4小时。
【技术特征摘要】
1.一种布瑞哌唑中间体的合成方法，其特征在于，步骤如下：
2.如权利要求1所述的布瑞哌唑中间体的合成方法，其特征在于，4-溴代苯并[b]噻吩、无水哌嗪、醋酸钯、配体、碱摩尔比为1:2~4:0.001~0.003:0.005~0.01:2~4。
3.如权利要求1所述的布瑞哌唑中间体的合成方法，其特征在于，4-溴代苯并[b]噻吩、无水哌嗪、醋酸钯、配体、碱摩尔比为1:3:0.001:0.007:3...
【专利技术属性】
技术研发人员：王灿灿，陆旭芳，刘辉，王圣，
申请(专利权)人：江苏宇锐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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