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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机物合成,特别涉及一种β咔啉-钌配合物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、癌症是一种复杂的多因素疾病,由遗传变异导致正常细胞转化为恶性细胞而逃避程序性细胞死亡(pcd)。细胞生长和死亡的不平衡决定了癌细胞的快速增长。细胞凋亡作为pcd的主要类型,广泛应用于肿瘤的化疗、光疗、基因治疗和放疗。然而,由于癌细胞固有的或诱导的对凋亡的抵抗,细胞凋亡的作用有时受到限制,这往往导致治疗效果不理想。因此迫切需要其他细胞死亡途径来更有效地消融癌细胞的技术。
2、非凋亡性死亡通常包括坏死、自噬、副凋亡、胀亡、铁死亡、焦亡等。焦亡是一种由炎性小体引发的溶解性程序性细胞死亡形式,炎症小体激活半胱天冬酶-1,裂解gsdmd。裂解后的gsdmd释放出gsdmd-n,这些结构域会转运到细胞膜上并形成膜孔(gsdmd孔),从而导致细胞肿胀、膜破裂和细胞死亡。此外,与细胞凋亡相比,焦亡通过释放乳酸脱氢酶(ldh)等细胞内容物和白细胞介素-1β(il-1β)和白细胞介素-18(il-18)等炎性细胞因子,可以引发抗肿瘤免疫反应,因此可能是一种更有前景的癌症治疗途径。然而,焦亡通常是由化疗药物引起的,由于耐药性的产生和严重的副作用限制了其在生物医学上的应用。因此,开发一种更有效、无创的诱导焦亡通路的癌症治疗方法是非常必要的。
3、海洋生物资源以其丰富的生物多样性和化合物多样性成为近期海洋药物研究开发的热潮。许多海洋天然产物具有显著的生物活性,例如,从海绵、海鞘、软珊瑚、海兔、苔藓虫等提取分离出来的酰胺类、萜类、大环内酯类、肽
技术实现思路
1、有鉴于此,本专利技术目的在于提供一种β咔啉-钌配合物及其制备方法与应用,本专利技术提供的β咔啉-钌配合物能够触发细胞内活性氧的产生以及降低胞内gsh的含量,作为钌光敏剂诱导肝癌细胞发生焦亡。
2、为了实现上述目的,本专利技术提供以下技术方案:具有式ι所示结构的β咔啉-钌配合物ru1:
3、
4、本专利技术还提供了上述技术方案所述β咔啉-钌配合物ru1的制备方法,具体包括以下步骤:先制备piip,将所得piip与ru(bpy)2cl2溶解在乙二醇溶液中,在氩气保护下进行加热回流反应,反应结束后待溶液冷却至室温,加水稀释后向该溶液中加入kpf6饱和水溶液,冰箱4℃冷藏过滤收集,真空干燥,柱层析得到β咔啉-钌配合物ru1;
5、所述piip的制备方法为:
6、(1)将l-色氨酸溶于无水二氯甲烷后加入2,2-二甲氧基乙醛,然后加入含tfa的二氯甲烷溶液,反应产生白色沉淀,干燥,得到化合物1,化合物1的结构式为
7、(2)将所得化合物1溶解于无水dmf中,依次加入三乙胺、n-溴代丁二酰亚胺的dmf溶液,室温下搅拌1.5h,得化合物2,化合物2的结构式为
8、(3)将所得化合物2与对甲苯磺酸溶于丙酮中,通氩气后45℃水浴搅拌反应4h,然后加饱和碳酸氢钠溶液调ph值至7.5,抽滤,得棕绿色固体,柱层析,旋蒸得化合物3,化合物3的结构式为
9、(4)向反应管中依次加入化合物4 1,10-菲啰啉-5,6-二酮、盐酸羟胺和碳酸钡,然后加入无水乙醇,90℃回流反应12h,将所得固体超声溶于0.2m的盐酸,搅拌2h,真空干燥,得化合物5,化合物5的结构式为
10、(5)在所得化合物5和钯碳的混合物中加入无水乙醇,90℃加热回流12h,反应结束后,真空干燥,得化合物6,化合物6的结构式为
11、(6)将所得化合物3和化合物6依次加入反应管,再加入乙醇,超声,氩气保护下于80℃加热回流18h,冷却到室温,真空干燥得piip,piip的结构式为
12、优选地,在制备β咔啉-钌配合物ru1中时,所述piip与ru(bpy)2cl2的摩尔比为1:1;所述加热回流反应温度为120℃,所述加热回流反应时间为12h。
13、优选地,步骤(1)所述l-色氨酸、2,2-二甲氧基乙醛和tfa的摩尔比为2:2.24:3;
14、步骤(2)所述化合物1、三乙胺和n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1.744:6.195:5.31;
15、步骤(3)所述化合物2和对甲苯磺酸的摩尔比为0.2:0.4;
16、步骤(4)所述1,10-菲啰啉-5,6-二酮、盐酸羟胺和碳酸钡的摩尔比为1:3.5:1.5;
17、步骤(5)所述化合物5和钯碳的混合物的比例为0.549mmol:0.05g;
18、步骤(6)所述化合物3和化合物6的摩尔比为1:1。
19、本专利技术还提供了具有式ⅱ所示结构的β咔啉-钌配合物ru2:
20、
21、本专利技术还提供了上述技术方案所述β咔啉-钌配合物ru2的制备方法:将上述技术方案所得piip与ru(phen)2cl2溶解在乙二醇溶液中,在氩气保护下进行加热回流反应,反应结束后待溶液冷却至室温,加水稀释后向该溶液中加入kpf6饱和水溶液,冰箱4℃冷藏过滤收集,真空干燥,柱层析得到β咔啉-钌配合物ru2。
22、优选地,在制备β咔啉-钌配合物ru2中时,所述piip与ru(phen)2cl2的摩尔比为1:1;所述加热回流反应温度为120℃,所述加热回流反应时间为12h。
23、本专利技术还提供了上述技术方案所述β咔啉-钌配合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
24、本专利技术还提供了一种抗肿瘤药物,包括上述技术方案所述结构的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
25、有益技术效果:
26、本专利技术以l-色氨酸为起始原料,合成了天然产物β咔啉衍生物,并证明此天然产物能够杀死癌细胞,将此衍生物与金属钌相连,进一步合成含有β咔啉的金属钌配合物。本专利技术提供的两种β咔啉-钌配合物可以有效积累到溶酶体,并且在细胞内导致活性氧升高、线粒体膜电位降低等一系列线粒体损伤,溶酶体通透性增强,两种配合物均能够诱导肝癌细胞发生死亡。另外研究中发现,ru1和ru2在光照处理后的细胞gsh下调,具有较高的单线态氧量子产率,产生单线态氧,细胞膜受到破坏,线粒体形态改变,触发肝癌细胞焦亡,而单独的钌配合物黑暗条件下并不能引起肝癌细胞的焦亡。本专利技术为癌细胞消融提供了一种光激活释放活性氧作用的干预策略。
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1.具有式Ι所示结构的β咔啉-钌配合物Ru1:
2.权利要求1所述β咔啉-钌配合物Ru1的制备方法,其特征在于,先制备piip,然后将所得piip与Ru(bpy)2Cl2溶解在乙二醇溶液中,在氩气保护下进行加热回流反应,反应结束后待溶液冷却至室温,加水稀释后向该溶液中加入六氟磷酸钾饱和水溶液,冰箱4℃冷藏过滤收集,真空干燥,柱层析得到β咔啉-钌配合物Ru1;
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,在制备β咔啉-钌配合物Ru1中时,所述piip与Ru(bpy)2Cl2的摩尔比为1:1;所述加热回流反应温度为120℃,所述加热回流反应时间为12h。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述L-色氨酸、2,2-二甲氧基乙醛和三氟乙酸的摩尔比为2:2.24:3;
5.具有式Ⅱ所示结构的β咔啉-钌配合物Ru2:
6.权利要求5所述β咔啉-钌配合物Ru2的制备方法,其特征在于,将权利要求2所得piip与Ru(phen)2Cl2溶解在乙二醇溶液中,在氩气保护下进行加热回流反应,反应结束后待溶液冷却至室温,加
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,在制备β咔啉-钌配合物Ru2中时,所述piip与Ru(phen)2Cl2的摩尔比为1:1;所述加热回流反应温度为120℃,所述加热回流反应时间为12h。
8.权利要求1或5所述β咔啉-钌配合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
9.一种抗肿瘤药物,其特征在于,包括权利要求1或5所述结构的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
...【技术特征摘要】
1.具有式ι所示结构的β咔啉-钌配合物ru1:
2.权利要求1所述β咔啉-钌配合物ru1的制备方法,其特征在于,先制备piip,然后将所得piip与ru(bpy)2cl2溶解在乙二醇溶液中,在氩气保护下进行加热回流反应,反应结束后待溶液冷却至室温,加水稀释后向该溶液中加入六氟磷酸钾饱和水溶液,冰箱4℃冷藏过滤收集,真空干燥,柱层析得到β咔啉-钌配合物ru1;
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,在制备β咔啉-钌配合物ru1中时,所述piip与ru(bpy)2cl2的摩尔比为1:1;所述加热回流反应温度为120℃,所述加热回流反应时间为12h。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述l-色氨酸、2,2-二甲氧基乙醛和三氟乙酸的摩尔比为2:2.24:3;
5.具有式ⅱ所示结...
【专利技术属性】
技术研发人员:陈锦灿,陈兰美,唐红,于文珠,朱家乐,朱旭峰,
申请(专利权)人:广东医科大学,
类型:发明
国别省市:
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