【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、erk1和erk2(统称为“erk 1/2”)是参与ras-raf-mek-erk信号转导途径等的相关蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶，此信号转导途径有时被称为促分裂原活化的蛋白激酶(mapk)途径。该途径被认为在调节许多基本细胞过程(包括细胞增殖、存活、黏附、周期进程、迁移、分化、代谢和转录中的一种或多种)中起重要作用。mapk途径的活化已在许多肿瘤类型中报道，包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌和卵巢癌。因此，可以减少活化的物质对于可能的治疗可能是令人感兴趣的。
技术实现思路
1、mek似乎通过苏氨酸和酪氨酸残基两者(即在tyr204/187和thr202/185处)的磷酸化活化erk1/2。一旦活化，erk1/2催化超过100种底物的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化，并活化与细胞生长、增殖、存活、血管生成和分化(癌症表型的所有标志)相关的胞质蛋白和核蛋白两者。因此，靶向erk 1和erk 2以开发和使用erk1/2抑制剂作为抑制肿瘤生长的方式可能是有益的。
2、此外，erk抑制剂可具有与其他激酶(例如mapk)抑制剂组合的效用。最近，研究人员报道了小分子抑制剂对mek和erk的双重抑制具有协同作用，并起到克服对mek抑制剂的获得性耐药的作用。参见hatzivassiliou等人，erk inhibition overcomes acquiredresistance to mek inhibition,mol.cancer ther.2012,11,1143-1154。
3、除了erk 1/2之外，ras-mapk信号转导途径还包括ras蛋白家族。该家族包括在信号转导途径中起作用的三种相关的gtp酶(kras、nras和hras)。特别地，已知kras具有许多指示致癌状态的突变。通常已知kras突变体(诸如在氨基酸残基12处发生的突变(即，g12x))引起癌症。例如，g12c突变发生在约13％的nsclc患者和1％至3％的结肠直肠癌和实体瘤患者中。
4、本文公开的本实施方案总体上涉及与利用erk1/2抑制剂与kras-g12c抑制剂组合治疗癌症，同时提供意想不到程度的协同作用的组合疗法相关的组合物和方法。
5、本文公开了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括：向有需要的对象施用治疗有效量的(i)化合物1：或其药学上可接受的盐；和
6、(ii)kras g12c抑制剂。
7、在一些实施方案中，kras g12c抑制剂是阿达格拉西布(adagrasib)、ars-3248、bbp-454、bi1701963、gdc-6036、索托拉西布(sotorasib)或替匹法尼(tipifarnib)。
8、在一些实施方案中，kras g12c抑制剂是索托拉西布。
9、在一些实施方案中，索托拉西布以约960mg/天的量施用。
10、在一些实施方案中，kras g12c抑制剂是阿达格拉西布。
11、在一些实施方案中，阿达格拉西布以约1200mg/天的量施用。
12、本文还公开了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括：向有需要的对象施用治疗有效量的(i)化合物1：或其药学上可接受的盐；和
13、(ii)索托拉西布。
14、本文还公开了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括：向有需要的对象施用治疗有效量的(i)化合物1：或其药学上可接受的盐；和
15、(ii)阿达格拉西布。
16、在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是扁桃酸盐。
17、在一些实施方案中，癌症是促分裂原活化的蛋白激酶(mapk)途径驱动的癌症。
18、在一些实施方案中，癌症是braf驱动的癌症、hras驱动的癌症或nras驱动的癌症。
19、在一些实施方案中，癌症包含至少一个由失调的erk驱动的癌细胞。
20、在一些实施方案中，癌症在ras中具有至少一个突变。在一些实施方案中，癌症在raf中具有至少一个突变。在一些实施方案中，癌症在mek中具有至少一个突变。
21、在一些实施方案中，癌症具有g12c kras突变。在一些实施方案中，癌症具有g12dkras突变。在一些实施方案中，癌症具有g12s kras突变。在一些实施方案中，癌症具有g12vkras突变。在一些实施方案中，癌症具有g13d kras突变。在一些实施方案中，癌症具有q16hkras突变。在一些实施方案中，癌症具有q16kkras突变。在一些实施方案中，癌症具有q61rnras突变。
22、在一些实施方案中，癌症是braf v600e或v600k突变型肿瘤。
23、在一些实施方案中，癌症是未接受mapkm/mapki的泛癌。
24、在一些实施方案中，癌症包含选自以下的一种或多种egfr突变：egfr基因拷贝增加、egfr基因扩增、7号染色体多体性、l858r、外显子19缺失/插入、l861q、g719c、g719s、g719a、v765a、t783a、外显子20插入、egfr剪接变体(viii、vvi和vii)、a289d、a289t、a289v、g598a、g598v、t790m和c797s。
25、在一些实施方案中，癌症包含选自l858r、外显子19缺失和t790m的一种或多种egfr突变。
26、在一些实施方案中，癌症是实体瘤。
27、在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(nsclc)、黑色素瘤、胰腺癌、唾液腺肿瘤、甲状腺癌、结肠直肠癌(crc)或食管癌。
28、在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。在一些实施方案中，nsclc是egfr突变型nsclc。在一些实施方案中，nsclc是kras g12c突变型nsclc。在一些实施方案中，nsclc是kras g12d突变型nsclc。在一些实施方案中，nsclc是kras g12s突变型nsclc。在一些实施方案中，nsclc是kras g12v突变型nsclc。在一些实施方案中，nsclc是krasg13d突变型nsclc。在一些实施方案中，nsclc是kras q61h突变型nsclc。在一些实施方案中，nsclc是kras q61k突变型nsclc。在一些实施方案中，nsclc是nras q61r突变型nsclc。在一些实施方案中，癌症是未接受mapkm/mapki的nsclc。在一些实施方案中，癌症是经brafi治疗的v600 nsclc。在一些实施方案中，癌症是经kras治疗的g12c nsclc。在一些实施方案中，癌症是经kras治疗的g12d nsclc。在一些实施方案中，癌症是经kras治疗的g12snsclc。在一些实施方案中，癌症是经kras治疗的g12v nsclc。在一些实施方案中，癌症是经kras治疗的g13d nsclc。在一些实施方案中，癌症是经kras治疗的q61h本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的所述对象施用治疗有效量的
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述KRAS G12C抑制剂是阿达格拉西布、ARS-3248、BBP-454、BI1701963、GDC-6036、索托拉西布或替匹法尼。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述KRAS G12C抑制剂是索托拉西布。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中索托拉西布以约960mg/天的量施用。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述KRAS G12C抑制剂是阿达格拉西布。
6.根据权利要求2或5所述的方法，其中阿达格拉西布以约1200mg/天的量施用。
7.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的所述对象施用治疗有效量的
8.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的所述对象施用治疗有效量的
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中化合物1的所述药学上可接受的盐是扁桃酸盐。
10.根据权利要求1-8中
11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症包含至少一个由失调的ERK驱动的癌细胞。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症在RAS中具有至少一个突变。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症在RAF中具有至少一个突变。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症在MEK中具有至少一个突变。
16.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有G12C KRAS突变。
17.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有G12D KRAS突变。
18.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有G12S KRAS突变。
19.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有G12V KRAS突变。
20.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有G13D KRAS突变。
21.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有Q16H KRAS突变。
22.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有Q16K KRAS突变。
23.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有Q61R NRAS突变。
24.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是BRAF V600E或V600K突变型肿瘤。
25.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是未接受MAPKm/MAPKi的泛癌。
26.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症包含选自以下的一种或多种EGFR突变：EGFR基因拷贝增加、EGFR基因扩增、7号染色体多体性、L858R、外显子19缺失/插入、L861 Q、G719C、G719S、G719A、V765A、T783A、外显子20插入、EGFR剪接变体(Viii、Vvi和Vii)、A289D、A289T、A289V、G598A、G598V、T790M和C797S。
27.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症包含选自L858R、外显子19缺失和T790M的一种或多种EGFR突变。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、胰腺癌、唾液腺肿瘤、甲状腺癌、结肠直肠癌(CRC)或食管癌。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述NSCLC是EGFR突变型NSCLC。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述NSCLC是KRAS G12C突变型NSCLC。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述NSCLC是KRAS G12D突变型NSCLC。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述NSCLC是KRAS G12S突变型NSCLC。
35.根据权利要求30所述的方法，其...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的所述对象施用治疗有效量的
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂是阿达格拉西布、ars-3248、bbp-454、bi1701963、gdc-6036、索托拉西布或替匹法尼。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂是索托拉西布。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中索托拉西布以约960mg/天的量施用。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂是阿达格拉西布。
6.根据权利要求2或5所述的方法，其中阿达格拉西布以约1200mg/天的量施用。
7.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的所述对象施用治疗有效量的
8.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的所述对象施用治疗有效量的
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中化合物1的所述药学上可接受的盐是扁桃酸盐。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是促分裂原活化的蛋白激酶(mapk)途径驱动的癌症。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是braf驱动的癌症、hras驱动的癌症或nras驱动的癌症。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症包含至少一个由失调的erk驱动的癌细胞。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症在ras中具有至少一个突变。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症在raf中具有至少一个突变。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症在mek中具有至少一个突变。
16.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有g12c kras突变。
17.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有g12d kras突变。
18.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有g12s kras突变。
19.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有g12v kras突变。
20.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有g13d kras突变。
21.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有q16h kras突变。
22.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有q16k kras突变。
23.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症具有q61r nras突变。
24.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是braf v600e或v600k突变型肿瘤。
25.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是未接受mapkm/mapki的泛癌。
26.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症包含选自以下的一种或多种egfr突变：egfr基因拷贝增加、egfr基因扩增、7号染色体多体性、l858r、外显子19缺失/插入、l861 q、g719c、g719s、g719a、v765a、t783a、外显子20插入、egfr剪接变体(viii、vvi和vii)、a289d、a289t、a289v、g598a、g598v、t790m和c797s。
27.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症包含选自l858r、外显子19缺失和t790m的一种或多种egfr突变。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(nsclc)、黑色素瘤、胰腺癌、唾液腺肿瘤、甲状腺癌、结肠直肠癌(crc)或食管癌。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述nsclc是egfr突变型nsclc。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述nsclc是kras g12c突变型nsclc。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述nsclc是kras g12d突变型nsclc。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述nsclc是kras g12s突变型nsclc。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述nsclc是kras g12v突变型nsclc。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所述nsclc是kras g13d突变型nsclc。
37.根据权利要求30所述的方法，其中所述nsclc是kras q61h突变型nsclc。
38.根据权利要求30所述的方法，其中所述nsclc是kras q61k突变型nsclc。
39.根据权利要求30所述的方法，其中所述nsclc是nras q61r突变型nsclc。
40.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是未接受mapkm/mapki的nsclc。
41.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是经brafi治疗的v600 nsclc。
42.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是经kras治疗的g12c nsclc。
43.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是经kras治疗的g12d nsclc。
44.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是经kras治疗的g12s nsclc。
45.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是经kras治疗的g12v nsclc。
46.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是经kras治疗的g13d nsclc。
47.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是经kras治疗的q61h nsclc。
48.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是经kras治疗的q61k nsclc。
49.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是经nras治疗的q61r nsclc。
50.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述癌症是未接受mapkm/mapki的胰腺癌。
52.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述黑色素瘤是braf v600e或v600k突变型肿瘤。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述癌症是经brafi治疗的v600黑色素瘤。
55.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述癌症是唾液腺肿瘤。
56.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述癌症是甲状腺癌。
57.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述癌症是结肠直肠...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·菲尔德·舒梅克，艾琳·丹尼斯·卢，林卫，张京川，乔安妮·吴，
申请(专利权)人：医睿世康药业研发公司，
类型：发明
国别省市：
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