d1-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成工艺制造技术

提供一种ｄｌ－反式－４－苯基－５－邻氯苄基吡咯烷酮－２的全合成工艺。与现有技术相比，存在确立了ｄｌ－反式－４－苯基－５－邻氯苄基吡咯烷酮－２的最优化全合成路线及反应条件，成功地实现了３－苯基－４－硝基－５－邻氯苯基戊酸甲酯（中间体Ⅱ）的顺反异构体的转化，解决了较为昂贵试剂ＤＢＵ的有效回收利用问题，使总收率提高近２倍，且原料简单易得，溶剂和试剂要求不苛刻，反应条件简单易行，后处理方便，易于工业化生产等方面的优点。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化合物合成领域，尤其涉及改善脑功能障碍、治疗老年性痴呆病、增进学习记忆药物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成。dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2化合物，其合成方法以及作为钙拮抗剂、改善脑功能障碍、治疗老年性痴呆病、增进学习记忆药物的应用，已申请了中国专利，专利公开号为1120036A。但该专利申请中的合成工艺总收率较低，操作较为繁琐，反应条件较为苛刻，不易于扩大规模生产。本专利技术的目的在于克服现有技术合成工艺存在的上述缺点，提供一种原料简单易得，溶剂和试剂要求不苛刻，反应条件不需严格控制无水无氧条件，易于工业化生产的dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的全合成工艺。为了实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的全合成工艺，用邻氯苯甲醛、硝基甲烷在少量甲醇存在下，0-5℃，％KOH水溶液调反应液PH为8-9，反应2小时，原料转化为硝基醇即2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烷后，再用10％KOH水溶液调PH大于10，然后迅速倒入浓盐酸的冰水中，搅拌30分钟后，过滤，冰盐水洗至中性得到中间体IV2-邻氯苯基硝基乙烯，将其溶解在氯仿和异丙醇的混合溶剂中，柱层析硅胶存在下，硼氢化钠还原得中间体III2-邻氯苯基硝基乙烷，加入肉桂酸甲酯共同溶解于乙氰中，在有机碱DBU作用下，室温反应三天后即得混合中间体II 1∶1顺式和反式混合中间体3-苯基-4硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯，将混合中间体加热溶于乙氰中，加入催化量的DBU，搅拌下自然冷却至室温，有大量沉淀物析出，过滤出沉淀后，母液再重结晶2-3次，此时产物为反式中间体II反式3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯；另以甲醇或乙醇为溶剂三倍量的硼氢化钠还原氯化镍为硼化镍，再与过量的水合肼共同还原上述产物，得最终产物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-。上述工艺有机碱DBU的回收可优选将1∶1顺式和反式混合中间体3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯直接经过减压硅胶干柱，用乙酸乙酯洗脱未反应的原料及中间体后，其柱的后部分硕士胶取出，用甲醇或乙醇浸泡，过滤回收溶剂即得DBU。上述工艺中沉淀或结晶产物表面吸咐的少量DBU的去除优选将沉淀或结晶研碎后，加到减压硅胶干柱的上面，减压条件下氯仿溶解抽洗，再用乙酸乙酯洗柱，回收洗脱液得纯净的反式中间体II。上述工艺中由反式中间体II合成最终产物的步骤优选条件在室温、搅拌条件下，氯化镍首先溶于甲醇或乙醇中，再分批加入硼氢化钠，继续搅拌30分钟后，加入反式中间体II，回流状态滴加水合肼，继续回流3-5小时后即得最终产物。上述工艺由反式中间体II还原得最终产物的步骤可优选用还原剂硼化镍为非催化量，即两倍或三倍以上，水合肼为中间体II的20倍以上。上述工艺中得到硝基醇即2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烷后，可用乙醚或乙酸乙酯萃取，醋酐/吡啶脱水，得中间体IV2-邻氯苯基硝基乙烯。上述的全合成工艺路线可以表示为 与现有技术相比，本专利技术合成工艺的有益效果在于确立了dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的最优化全合成路线及反应条件，成功地实现了3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯(中间体II)的顺反异构体的转化，解决了较为昂贵试剂DBU的有效回收利用问题，使总收率提高近2倍，且反应条件简单易行，后处理方便，易于工业化生产。下面用本专利技术的具体实施方案来进一步阐明本专利技术的技术方案，但本专利技术的内容并不局限于此。实施例一1、2-邻氯苯基硝基乙烯(中间体IV)的合成方法A8g邻氯苯甲醛(0.057mol)与硝基甲烷(5.2g，0.086mol)混于25毫升甲醇中，0-5℃、搅拌下滴加10％的KOH水溶液调反应液的PH为8-9，继续反应2小时(TLC检查反应进程)，滴加10％的KOH水溶液调PH大于10，反应30分钟后，将此反应液迅速倒入浓盐酸的冰水中，搅拌30分钟，加入一定量的饱和食盐水，过滤出沉淀，冰水洗至中性，干燥后得8.4g 2-邻氯苯基硝基乙烯(80％).方法B8g邻氯苯甲醛(0.057mol)与硝基甲烷(5.2g，0.086mol)混于25毫升甲醇中，0-5℃、搅拌下滴加10％的KOH水溶液调反应液的PH为8-9，继续反应2小时(TLC检查反应进程)，用乙醚与乙酸乙酯的混合溶液萃取出2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烷(收率90％)，醋酐/吡啶脱水后定量生成2-邻氯苯基硝基乙烯。2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烯C8H8ClNO3，油状物，EI/MS201(M+)，183，166，154，139，111，91，77.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59，7.50-7.30(m，4H)，5.78(dd，J＝2.1，9.5Hz，1H)，4.66(dd，J＝2.5，13.3Hz，1H)，4.40(dd，J＝9.6，13.4Hz，1H)，3.66(w，1H)13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ135.5，131.1，129.5，127.2，127.2.IRcm-1(涂膜)35201556，1378，759，739，2-邻氯苯基硝基乙烯(中间体IV)，黄色针状结晶(乙醇)，熔点44-45.5℃，C8H6ClNO2，EI/MS183，148，136，118，101.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝13.7Hz，1H)，7.90-7.30(m，5H).13C-NMP(｀500MHz，CDCl3)δ138.8，136.0，135.0，132.7，130.7，128.6，128.5，127.5.IRcm-1(KBr)1631，1589，1524，1510，1469，1335，964，765，7502. 2-邻氯苯基硝基乙烷(中间体III)的合成5g(0.027mol)2-邻氯苯基硝基乙烯(中间体IV)溶解在81ml异丙醇和432ml氯仿中，室温、搅拌下，加入54g层析柱硅胶，再分批加入3g NaBH4(0.081mol)，反应5小时，过滤硅胶，回收溶剂后的油状物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得4.5g 2-邻氯苯基硝基乙烷(中间体III)(90％).淡黄色油状物，C8H8ClNO2，EI/MS185(M+)，138，103，77.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，1H)，7.19(m，3H)，4.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.38(t，J＝7.0Hz，2H).13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ133.6，133.2，130.7，129.4，128.7，127.0，73.9，31.0. IRcm-1(涂膜)1545，1375，1050，760.3.反式中间体(II)3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯5g(0.027mol)2-邻氯苯基硝基乙烷(中间体III)和4.4g(0.027mol)肉桂酸甲酯溶解在30ml乙氰中，室温、搅拌下加入4.1gDBU，避光反应3天后，反应液直接经过减压硅胶干柱层析，乙酸乙酯洗柱并将柱抽干，回收溶液后的残留物经重结晶(石油醚-乙酸乙酯)和硅胶柱层析得1∶1顺反式混合中间体II(3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
ｄｌ－反式－４－苯基－５－邻氯苄基吡咯烷酮－２的全合成工艺，其特征是用邻氯苯甲醛、硝基甲烷在少量甲醇存在下，０－５℃，１０％ＫＯＨ水溶液调反应液ＰＨ为８－９，反应２小时，原料转化为硝基醇即２－邻氯苯基－２－羟基硝基乙烷后，再用１０％ＫＯＨ水溶液调ＰＨ大于１０，然后迅速倒入浓盐酸的冰水中，搅拌３０分钟后，过滤，冰盐水洗至中性得到中间体Ⅳ２－邻氯苯基硝基乙烯，将其溶解在氯仿和异丙醇的混合溶剂中，柱层析硅胶存在下，硼氢化钠还原得中间体Ⅲ２－邻氯苯基硝基乙烷，加入肉桂酸甲酯共同溶解于乙氰中，在有机碱ＤＢＵ作用下，室温反应三天后即得混合中间体Ⅱ１∶１顺式和反式混合中间体３－苯基－４硝基－５－邻氯苯基戊酸甲酯，将混合中间体加热溶于乙氰中，加入催化量的ＤＢＵ，搅拌下自然冷却至室温，有大量沉淀物析出，过滤出沉淀后，母液再重结晶２－３次，此时产物为反式中间体Ⅱ反式３－苯基－４－硝基－５－邻氯苯基戊酸甲酯；另以甲醇或乙醇为溶剂三倍量的硼氢化钠还原氯化镍为硼化镍，再与过量的水合肼共同还原上述产物，得最终产物ｄｌ－反式－４－苯基－５－邻氯苄基吡咯烷酮－２。

【技术特征摘要】
1.dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的全合成工艺，其特征是用邻氯苯甲醛、硝基甲烷在少量甲醇存在下，0-5℃，10％KOH水溶液调反应液PH为8-9，反应2小时，原料转化为硝基醇即2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烷后，再用10％KOH水溶液调PH大于10，然后迅速倒入浓盐酸的冰水中，搅拌30分钟后，过滤，冰盐水洗至中性得到中间体IV2-邻氯苯基硝基乙烯，将其溶解在氯仿和异丙醇的混合溶剂中，柱层析硅胶存在下，硼氢化钠还原得中间体III2-邻氯苯基硝基乙烷，加入肉桂酸甲酯共同溶解于乙氰中，在有机碱DBU作用下，室温反应三天后即得混合中间体II 1∶1顺式和反式混合中间体3-苯基-4硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯，将混合中间体加热溶于乙氰中，加入催化量的DBU，搅拌下自然冷却至室温，有大量沉淀物析出，过滤出沉淀后，母液再重结晶2-3次，此时产物为反式中间体II反式3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯；另以甲醇或乙醇为溶剂三倍量的硼氢化钠还原氯化镍为硼化镍，再与过量的水合肼共同还原上述产物，得最终产物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2。2.根据权利要求1所述的全合成工艺，其特征是反应步骤中有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨小生，郝小江，周俊，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]