【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于材料化学，本专利技术涉及一种基于光动力/免疫协同抗肿瘤的共价有机框架的制备方法。
技术介绍
1、癌症免疫疗法是一种革命性的方法，利用人体的免疫系统来对抗肿瘤，已经引起了相当大的关注，并且正在成为治疗癌症的主流方法。尽管它具有巨大的潜力，但由于肿瘤通过多种抗药机制的发展，使其能够逃避免疫系统的攻击，导致患者的抗癌免疫反应在临床上经常受到损害。因此，旨在增强肿瘤免疫原性的策略具有推动免疫疗法、引发强有力的免疫反应和加强抗肿瘤免疫力的巨大潜力。最近的研究已经阐明了焦亡(pyroptosis)的潜力，这是一种炎症和溶解性的细胞死亡形式，作为对抗癌症的一种引人注目的策略。与通常被视为免疫耐受过程的凋亡相比，焦亡标志着一种明显炎症性的程序性细胞死亡(pcd)，为减轻免疫抑制和促进全身免疫反应抵抗实体肿瘤提供了一个有希望的途径。然而，焦亡诱导剂的应用，如地西他滨(dac)药物，往往受到潜在毒性、药物抗性和不良副作用的阻碍。因此，开发更有效且更安全的诱导肿瘤焦亡的方法至关重要。
2、光动力疗法(pdt)利用光敏剂(pss)在光照射下产生有害的活性氧物质(ros)，在诱导焦亡方面表现出强大的效力。有机光敏剂以其良好的生物相容性、明确定义的化学结构和潜在的降解性而闻名，在临床上具有相当大的转化潜力，其中一些已经获得了临床使用的批准。然而，光动力疗法仍然面临一些挑战。首先，具有高度共轭平面结构的传统有机染料，包括临床使用的亚甲蓝(mb)和吲哚青绿(icg)，受到了聚集引起猝灭效应的阻碍。这显著降低了荧光和光动力疗法的性能。聚
3、共价有机框架(cofs)作为有望用于药物传递应用的多孔材料，表现出巨大的潜力。然而，在从cof载体实现按需或受控药物释放方面仍存在挑战。为了提高药物传递的效率和安全性，迫切需要在疾病部位对基于cof的载体的药物释放进行精确控制。一个吸引人的方法涉及开发对肿瘤微环境(tme)响应的cofs，例如对缺氧响应的cofs。另一方面，cofs还可以作为荧光染料(包括aiegens)的载体，它们的小尺寸使它们之间可能发生电子相互作用。例如，光诱导电子转移(pet)效应提供了一种有效的熄灭发射的手段，其中发光体在激发态的电子转移到电子受体单元。随后荧光给体和受体单元的分离将恢复发射信号。cofs的这种双重功能，既作为对tme条件响应的药物载体，又作为具有发射熄灭效应的荧光染料的载体，为推进受控药物传递和成像应用提供了一个多功能平台。
技术实现思路
1、为推进受控药物传递和成像应用提供一个多功能平台，以解决癌症诊断治疗一体化的问题，本专利技术提出了一种乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架，所采用的技术方案如下：
2、本专利技术中一种乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架，是将4,4'-偶氮二苯胺、三甲酰基间苯三酚、光敏剂tpa-tm、地西他滨(dac)和聚氧乙烯聚氧丙烯醚(f-127)溶于四氢呋喃中通过共价反应合成；然后将溶液离心、洗涤和冷冻干燥后获得装载了光敏剂tpa-tm和dac的共价有机框架；(td@cofs)。
3、其中tpa-tm具有以下结构：
4、
5、r1、r2、r3中1～3个为其余为氢。
6、具体的制备过程如下：
7、1)溴代三苯胺tpa衍生物与硼噻吩醛在四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4和k2co3的催化下，在四氢呋喃和水的混合溶剂中加热至回流，发生的suzuki偶联反应；反应结束后，加入水，使用二氯甲烷进行三次提取，将有机相合并，并用mgso4干燥；在减压下去除溶剂后，以乙酸乙酯和己烷体积比1:5的混合溶液为洗脱剂，通过硅胶色谱纯化残渣，得到产物a；
8、所述的溴代三苯胺tpa衍生物的结构为：
9、
10、r1、r2、r3中的1～3个为br取代，其余为氢；
11、所述硼噻吩醛的结构为
12、2)将步骤1)所得产物a与丙二腈，在醋酸铵的催化下，在甲苯和乙酸的混合溶剂中加热至回流，进行缩合反应；反应结束后加入水，使用二氯甲烷进行三次提取；将有机相合并，并用mgso4干燥，在减压下去除溶剂后，以二氯甲烷和己烷体积比1:2的混合溶液为洗脱剂，通过硅胶色谱纯化残渣，得到产物tpa-tm；
13、3)在室温下将4,4'-偶氮二苯胺(ad)和tpa-tm溶解四氢呋喃中，随后加入三乙胺进行充分混合，得到溶液a；将三甲酰基间苯三酚(tp)和地西他滨(dac)溶解在四氢呋喃中，混合均匀的溶液b；
14、将溶液a和溶液b混合，表面活性剂聚氧乙烯聚氧丙烯醚(f-127)，在完全均质化后，将得到的溶液分散在去离子水中；最后，加入催化剂三氟乙酸，在常温下反应五分钟后，将溶液离心、洗涤和冷冻干燥后获得装载了光敏剂和dac的共价有机框架(td@cofs)。
15、优选地，步骤1)中四氢呋喃和水的体积比为4:1；溴代三苯胺tpa衍生物与硼噻吩醛的摩尔比为1:n，n为溴代三苯胺tpa衍生物的溴取代数；
16、优选地，步骤2)中甲苯和乙酸的体积比为25:1；产物a与丙二腈的摩尔比为1:(1.1～1.3)n，n为溴代三苯胺tpa衍生物的溴取代数。
17、优选地，步骤3)中tpa-tm分子结构式为：
18、
19、本专利技术的有益效果：
20、本专利技术通过设计和合成一系列基于三苯胺(tpa)的供体-受体(d-a)型分子，即tpa-tm，其中包含不同数量的电子受体取代物，具体而言，为1～3个2-(噻吩-2-基亚甲基)马隆腈(tm)基团。tpa具有非平面结构和强大的电子给予能力。噻吩环既是供体单元又是共轭π-间隔，而马隆腈是电子亏化的基团。
21、然后将4,4-偶氮二氨基苯(ad)、三甲酰基间苯三酚(tp)、tpa-tm、地西他滨dac和聚氧乙烯聚氧丙烯醚(f-127)溶于四氢呋喃中通过共价反应合成；然后将溶液离心、洗涤和冷冻干燥后获得装载了光敏剂和dac的共价有机框架(td@cofs)。
22、通过上述方法本专利技术将高效aie发光剂(aiege本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架，其特征在于，所述共价有机框架是将4,4'-偶氮二苯胺、三甲酰基间苯三酚、光敏剂TPA-TM、地西他滨和聚氧乙烯聚氧丙烯醚溶于四氢呋喃中通过共价反应合成；然后将溶液离心、洗涤和冷冻干燥后获得装载了光敏剂TPA-TM和地西他滨的共价有机框架；
2.根据权利要求1所述的乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架的制备方法，其特征在于，具体的制备过程如下：
3.根据权利要求2所述的乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架的制备方法，其特征在于，步骤1)中四氢呋喃和水的体积比为4:1。
4.根据权利要求2所述的乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架的制备方法，其特征在于，步骤1)中溴代三苯胺TPA衍生物与硼噻吩醛的摩尔比为1:n，n为溴代三苯胺TPA衍生物的溴取代数。
5.根据权利要求2所述的乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架的制备方法，其特征在于，
6.根据权利要求2所述的乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架的制备方法，其特征在于，步骤2)中产物A与丙二腈的摩尔比为1:(1.1～1.3)n，n为溴代三苯胺TPA衍生物的溴取代数。
7.根据权利要求2所述的乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架的制备方法，其特征在于，步骤3)中TPA-TM分子结构式为：
...【技术特征摘要】
1.一种乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架，其特征在于，所述共价有机框架是将4,4'-偶氮二苯胺、三甲酰基间苯三酚、光敏剂tpa-tm、地西他滨和聚氧乙烯聚氧丙烯醚溶于四氢呋喃中通过共价反应合成；然后将溶液离心、洗涤和冷冻干燥后获得装载了光敏剂tpa-tm和地西他滨的共价有机框架；
2.根据权利要求1所述的乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架的制备方法，其特征在于，具体的制备过程如下：
3.根据权利要求2所述的乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协同癌症免疫治疗的共价有机框架的制备方法，其特征在于，步骤1)中四氢呋喃和水的体积比为4:1。
4.根据权利要求2所述的乏氧激活治疗诊断联合和自加速药物释放以协...
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