制备手性琥珀酸衍生物的方法技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及一种制备通式Ⅰ化合物的新方法以及适用于制备该化合物的新中间产物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种通过下列步骤制备通式I化合物的方法 a)在碱存在下，经通式II化合物与3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲反应制备通式III的化合物 其中R2表示可氢解基团，R1表示甲基、乙基、丙基、戊基、己基或叔丁基， 其中R1和R2如上述定义，b)在金属催化剂存在下，使化合物III发生氢解反应，接着在碱存在下进行脱羧反应和通过进一步加入适于成盐的碱而使所得的产物纯化，制得以盐形式得到的通式IV化合物， 其中R1如上述定义，c)通式IV的化合物与用羧酸活化的哌啶反应得到通式V的化合物 其中R1如上述定义，d)其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物与用卤化烷基镁活化的苄基羟胺氢氯化物进行反应，制得化合物VII 和进行苄基的氢解反应以制得化合物I，或者e)用无机酸和羧酸和/或羧酸酯的混合物使其中R1为叔丁基的通式V化合物中的叔丁基发生解离反应，或者用碱或碱土金属氢氧化合物使其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物的酯基发生解离反应，制得化合物VI 和接着进行下述两种可能的反应即-化合物VI与加有活化剂的苄基羟胺氢氯化物进行反应制得化合物VII和使化合物VII中的苄基发生氢解反应制得化合物I，或者-化合物VI与三甲基甲硅烷基-羟胺或四氢吡喃基-羟胺反应和用已知的方法使三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基发生解离得到化合物I。化合物I是已知的化合物，并在现有技术文献中，例如在EP684240 A1中，对其已有描述。化合物I具有有价值的药理特性并因此可用于治疗和预防各种疾病。根据本专利技术，通式I的化合物的制备方法，特别是通过提纯经成盐的中间产物和所选择的酯基的改进的解离方法，与现有技术中所述方法相比，可以以更高的收率获得纯度更高的通式I化合物。用R2表示的“可氢解基团”是指可用本
内普通技术人员已知的方法如使用氢和贵金属催化剂解离的基团。在该方法中可解离的酯基为，例如，苯乙酮酯、二苯甲基酯、对甲氧基苄基酯或苄基酯。在上文或下文中所描述的任何化合物中R2为苄基是优选的。“低级”一词是指最多为7个碳原子，优选最多为4个碳原子的烷基。“烷基”是指直链或支链饱和的烃基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。所有的温度都是指摄氏温度。通过下述方法使用3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲使三酯II烷基化，即首先在0℃-100℃，优选10℃-30℃的温度下，在溶剂中用碱如碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐或金属氢化物，优选氢化钠，使三酯去质子化，所说的溶剂为醚如1，2-二甲氧基乙烷或亚砜如二甲基亚砜，或酯如乙酸乙酯，或甲酰胺，优选二甲基甲酰胺；接着在同一种溶剂中，使乙内酰脲与三酯II反应。通常较方便的是在-20℃至50℃，优选0℃至10℃温度下，将金属丙二酸盐加入到3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲中。在与三酯II的反应中所需的3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲可以通过溴甲基化1，5，5-三甲基乙丙酰脲而获得。为此目的，在20℃-100℃温度下，优选在约80℃下，将1，5，5-三甲基乙内酰脲与乙酸中的溴化氢进行反应。三甲基乙内酰脲可以用本身已知的方法制备(HHeimgartner等人在HelV.Chim.Acta75，1251(1992))。通式II的化合物可以用下述的方法制备。在用乙内酰脲烷基化之后获得的三酯III中双键的脱苄基反应和加氢反应是在下述条件下进行，即在常用的贵金属催化剂如钯或铂、尤其钯一般是载于载体如Alox、硫酸钡或活性炭之上，优选使用5％炭上钯、在20℃-100℃、优选在20℃-30℃下、在溶剂存在下进行，所说的溶剂为烃如甲苯，或卤代烃如二氯甲烷，或酯如乙酸乙酯，或醚如叔丁基甲基醚，或优选为醇，尤其是异丙醇。接着在不分离作为中间体生成的二酸的条件下，在40℃-140℃下，优选在80℃-90℃下，在碱如烷基胺、优选三烷基胺如N-甲基吗啉以及非质子传递溶剂存在下进行脱羧反应，所说的非质子传递溶剂为烃如甲苯，或卤代烃如氯仿，或醚如异丙醚，或酯如乙酸乙酯或优选为乙酸丙酯。结合使用用作碱的N-甲基吗啉和用作溶剂的乙酸丙酯获得85∶15特别优异的(2R，3R)(2R，3S)异构体比率。在脱羧基反应所用的相同溶剂中，通过进一步加入烷基胺，特别是加入(+)-假麻黄碱或乙醇胺形成盐来进行酸的提纯。由此得到盐形式的通式IV的化学纯和光学纯物质。为了与哌啶反应，首先通过在溶剂间的分配将盐转化成游离酸，所说的溶剂优选为那些同样也适用于后续进行的偶合反应的溶剂，例如酯、优选为乙酸乙酯，无机酸如盐酸。干燥有机相并将其用于生成酰胺。根据已知的偶合方法，使用用羧酸活化的哌啶，由通式IV的酸进行生成酰胺的反应以制得通式V的化合物，例如通过酰氯、通过混合酸酐、通过活性酯或优选通过混合的磺酸酐来进行上述的反应。由此，在0℃-80℃下，优选在10℃-25℃下，在化学计量或催化量的生成活性酯的醇存在下，如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选在N-羟基-2-吡啶酮存在下，在溶剂中使用除水剂如磺酰卤、优选甲基磺酰氯，或碳化二亚胺、优选二环己基碳化二亚胺，所说的溶剂为酮如甲基乙基酮，或醚如叔丁基甲基醚，或烃如甲苯，或卤代烃如二氯甲烷，或酯如优选乙酸乙酯。在-70℃-50℃下、优选-20℃-0℃下，在溶剂中的酯V的存在下，所说的溶剂为醚如叔丁基甲基醚或优选为THF，用卤化烷基镁、优选氯化异丙基镁活化O-苄基羟基胺盐酸盐，由此将R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、优选为甲基的该通式V的酯直接转化成羟肟酸苄基酯VII。在0℃-100℃下、优选在0℃-22℃下，在无机酸如含水磷酸或硫酸、优选在盐酸或氢溴酸存在下，和在有机羧酸、优选在乙酸存在下，从R1为叔丁基的通式V化合物中将该叔丁基解离得到化合物VI。如果不在羧酸中进行反应，上述解离反应也可在羧酸酯或羧酸与羧酸酯的混合物中进行。适用的羧酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯、优选乙酸乙酯。在优选的解离方法中使用乙酸/乙酸乙酯混合物中的HBr。另外，使用酸的解离反应也可在其它适宜的有机溶剂中进行。适用的有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。在0℃-100℃下、优选在30℃-50℃下，在碱或碱土金属氢氧化物如钡、钙、钠或钾氢氧化物存在下、优选在氢氧化钾存在下，在溶剂中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、优选为甲基的通式V化合物中的酯基发生水解，从而制备化合物VI，上述反应中所用的溶剂例如醇如异丙醇，或水与有机溶剂例如醚如叔丁基甲基醚，或优选为THF。通式II-V的化合物优选以叔丁酯的形式使用。使用相似于上述的通过使用哌啶从酸生成酰胺的方法，使用苄基羟胺盐酸盐和活化剂将化合物VI转化成羟肟酸苄基酯VII。特别优选的活化剂是碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺或异氰化物如叔丁基异氰化物、优选2-吗啉代-乙基异氰化物，在化学计量或催化量的生成活性酯的醇存在下，如在N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选N-羟基-2-吡啶酮存在下。上述异氰化物的使用和制备方法描述在EP29909B1中。在金属催化剂存在下，在有机溶剂中，使用氢将化合物VII进行脱苄基反应以制备化合物I。适用的溶剂为C1-C6醇，优选为甲醇或乙醇。载于常用载体物质如氧化铝、硫酸钡或活性碳上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过下列步骤制备通式Ⅰ化合物的方法：＊＊＊ Ⅰａ）在碱存在下，经通式Ⅱ化合物与３－溴甲基－１，５，５－三甲基乙内酰脲反应制得通式Ⅲ的化合物＊＊＊ Ⅱ其中Ｒ↑［２］表示可氢解基团，Ｒ↑［１］表示甲基、乙基、丙基、戊基、己基 或叔丁基，＊＊＊ Ⅲ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如上述定义，ｂ）在金属催化剂存在下，使化合物Ⅲ发生氢解反应，接着在碱存在下进行脱羧反应和通过进一步加入适于成盐的碱而使所得的产物纯化，制得以盐形式得到的通式Ⅳ化合物，＊＊＊ Ⅳ 其中Ｒ↑［１］如上述定义，ｃ）通式Ⅳ的化合物与用羧酸活化的哌啶反应得到通式Ⅴ的化合物＊＊＊ Ⅴ其中Ｒ↑［１］如上述定义，ｄ）其中Ｒ↑［１］为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式Ⅴ化合物与用卤化烷基镁活化的苄基羟胺氢氯化 物进行反应，制得化合物Ⅶ＊＊＊ Ⅶ和进行苄基的氢解反应以制得化合物Ⅰ，或者ｅ）用无机酸和羧酸和／或羧酸酯的混合物使其中Ｒ↑［１］为叔丁基的通式Ⅴ化合物中的叔丁基发生解离反应，或者用碱或碱土金属氢氧化合物使其中Ｒ↑［１］为甲基 、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式Ⅴ化合物的酯基发生解离反应，制得化合物Ⅵ＊＊＊ Ⅵ和接着进行下述两种可能的反应即－化合物Ⅵ与加有活化剂的苄基羟胺氢氯化物进行反应制得化合物Ⅶ和使化合物Ⅶ中的苄基发生氢解反应制得化合物Ⅰ，或 者－化合物Ⅵ与三甲基甲硅烷基－羟胺或四氢吡喃基－羟胺反应和用已知的方法使三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基发生解离得到化合物Ⅰ。...

【技术特征摘要】
EP 1996-7-4 96110814.9;EP 1997-1-10 97100301.71.一种通过下列步骤制备通式I化合物的方法a)在碱存在下，经通式II化合物与3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲反应制得通式III的化合物其中R2表示可氢解基团，R1表示甲基、乙基、丙基、戊基、己基或叔丁基，其中R1和R2如上述定义，b)在金属催化剂存在下，使化合物III发生氢解反应，接着在碱存在下进行脱羧反应和通过进一步加入适于成盐的碱而使所得的产物纯化，制得以盐形式得到的通式IV化合物，其中R1如上述定义，c)通式IV的化合物与用羧酸活化的哌啶反应得到通式V的化合物其中R1如上述定义，d)其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物与用卤化烷基镁活化的苄基羟胺氢氯化物进行反应，制得化合物VII和进行苄基的氢解反应以制得化合物I，或者e)用无机酸和羧酸和/或羧酸酯的混合物使其中R1为叔丁基的通式V化合物中的叔丁基发生解离反应，或者用碱或碱土金属氢氧化合物使其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物的酯基发生解离反应，制得化合物VI和接着进行下述两种可能的反应即-化合物VI与加有活化剂的苄基羟胺氢氯化物进行反应制得化合物VII和使化合物VII中的苄基发生氢解反应制得化合物I，或者-化合物VI与三甲基甲硅烷基-羟胺或四氢吡喃基-羟胺反应和用已知的方法使三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基发生解离得到化合物I。2.制备通式II化合物的方法其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或叔丁基和R2为可氢解的基团，其包括下述步骤a)在催化量(R)联萘氧基钛存在下，通式VIII的二羟乙酸衍生物与甲基环戊烷反应制备通式IX的化合物其中R2表示可氢解基团，b)用磺酰卤R3-SO2-X，其中R3表示三氟甲基或被硝基或卤素取代或不取代的苯基和X表示卤素，活化通式IX的化合物制得通式X的化合物其中R2和R3如上述定义和c)在碱存在下使通式X的化合物与通式XI的丙二酸衍生物进行反应制得通式II的化合物R1O2CCH2CO2R2XI其中R2如上述定义和R1表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或叔丁基，3.按照权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗A布朗，汉斯希尔珀特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]