【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，特别涉及一种杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
1、精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包含的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。
2、全球范围内约有1％的人患精神分裂症，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等。
3、传统上习惯把通过阻断多巴胺d2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的eps副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。
4、20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺(5-ht)受体(5-ht1a、2a、2c)和去甲肾上腺素(na)受体(α1、α2)的亲和力远比对d2受体的要高，导致d2/5-ht2a的比值较高。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，但是这些药物有qt
5、5-羟色胺系统在调节前额叶皮层(pfc)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。pfc的锥体神经元和gaba中间神经元包含了几个具有特别高密度的5-羟色胺受体亚型5-ht1a和5-ht2a。最近得到证明pfc和nmda受体通道是5-ht1ar的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-ht1ar可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如olanzapine,aripiprazole等)对5-ht1ar的高亲和力及其低的eps副作用均说明5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(pfc)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。pfc的锥体神经元和gaba中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-ht1a和5-ht2a。最近研究表明5-ht1a激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-ht2a在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-ht2a受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-ht2c受体与体重增加密切相关。
6、d3受体在脑内的分布情况主要选择性分布于边缘系统，脑内有两条主要da神经通路，一条是黑质纹状体通路调控运动功能，另一条是中脑腹侧被盖区伏隔核前额叶皮层da通路与学习认知和情感活动密切相关，其功能异常将导致精神分裂症，该da通路也是脑内奖赏效应(reward efects)的主要通路，d3r在两条da神经通路中都有分布，并和其他da受体亚型间存在着复杂相互作用，可能作为抗精神病药物治疗的一个目标，选择性d3受体的拮抗作用能减少精神分裂症的消极和认知症状，此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病。因此，寻找一个多受体结合副作用小的抗精神分裂症药物对临床治疗具有重要意义。
7、国际专利申请pct/cn2021/122546中公开了一种作用于5-ht2a和d2受体的拮抗剂，其化学名称为(6br,10as)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1h-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3h)-酮，对5-ht2a受体和d2(d2l、d2s)受体均具有良好的拮抗活性，且具有较高的d2/5-ht2a比值，即良好的选择性，同时具有良好的药代动力学性质，且具有良好的体内药效作用，能够有效治疗和改善精神分裂症。
8、药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在外观、溶解度、熔点、吸湿性、稳定性、药代动力学等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。
9、专利技术人在对该化合物进行研究时发现，该化合物游离碱以油状物存在，在水中溶解性不佳，生物利用度低，不是临床用药的优选形式，故有必要进一步对该化合物的酸式盐及其晶型进行全面的筛选和研究。
技术实现思路
1、国际专利申请pct/cn2021/122546中涉及的所有内容均以引证的方式添加到本专利技术中。
2、本专利技术所要解决的技术问题是提供一种杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用。
3、本专利技术的目的在于提供一种化合物(6br,10as)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1h-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3h)-酮的酸式盐。
4、在本专利技术优选的实施方案中，所述酸式盐为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、4-氨基水杨酸盐、环氨酸盐、苯磺酸盐或l-酒石酸盐。
5、在本专利技术优选的实施方案中，所述酸式盐为富马酸盐、马来酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐或l-酒石酸盐。
6、在本专利技术优选的实施方案中，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐。
7、在本专利技术进一步优选的实施例中，所述酸式盐中酸的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3，进一步优选1。
8、在本专利技术进一步优选的实施方案中，所述化合物(6br,10as)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1h-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3h)-酮与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.5-1.2，优选为0.8-1.2，优选为1。
9、在本专利技术进一步优选的实施例中，所述酸式盐为非溶剂合物或溶剂合物，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、冰醋酸、丙酮、丁酮、3-戊酮、正己烷、环己烷、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、4-氨基水杨酸盐、环氨酸盐、苯磺酸盐或L-酒石酸盐，优选富马酸盐、马来酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐或L-酒石酸盐，更优选对甲苯磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为晶型，优选为对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ、富马酸盐晶型Ⅰ、马来酸盐晶型Ⅰ、硝酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型ⅠI、L-酒石酸盐晶型Ⅰ、草酸盐晶型Ⅰ或苯磺酸盐晶型Ⅰ，其中：
3.根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ、富马酸盐晶型Ⅰ、马来酸盐晶型Ⅰ、硝酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型ⅠI、L-酒石酸盐晶型Ⅰ、草酸盐晶型Ⅰ或苯磺酸盐晶型Ⅰ，其中：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为对甲苯
5.根据权利要求1-4中任一项所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ、富马酸盐晶型Ⅰ、马来酸盐晶型Ⅰ、硝酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型ⅠI、L-酒石酸盐晶型Ⅰ、草酸盐晶型Ⅰ或苯磺酸盐晶型Ⅰ，其中：
6.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为无定形，优选硫酸盐无定形，其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示。
7.制备权利要求1-6中任一项所述酸式盐的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
8.一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的权利要求1-6中任一项所示的酸式盐或其组合，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求1-6中任一项所示的酸式盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备涉及或调节5-羟色胺受体、5-羟色胺转运蛋白和/或多巴胺受体的药物中的用途；优选在制备涉及或调节5-HT2A受体、5-羟色胺转运蛋白、多巴胺D1受体和/或多巴胺D2受体的药物中的用途，更优选在制备涉及或调节5-HT2A受体和/或多巴胺D2受体的药物中的用途。
10.根据权利要求1-6中任一项所示的酸式盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途，所述神经精神类疾病选自抑郁症、焦虑症、痴呆症、精神分裂症、睡眠障碍、运动障碍、痴呆症患者的行为障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、偏头痛、多动症、强迫症、社交恐惧症、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的一种或多种，优选抑郁症、焦虑症、痴呆症、精神分裂症、睡眠障碍、运动障碍、痴呆症患者的行为障碍、神经退行性疾病或双相情感障碍中的任意一种或多种；所述的抑郁症例如重度抑郁症，所述的多动症例如注意力缺陷多动症。
...【技术特征摘要】
1.化合物(6br,10as)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1h-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3h)-酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、4-氨基水杨酸盐、环氨酸盐、苯磺酸盐或l-酒石酸盐，优选富马酸盐、马来酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐或l-酒石酸盐，更优选对甲苯磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为晶型，优选为对甲苯磺酸盐晶型ⅰ、富马酸盐晶型ⅰ、马来酸盐晶型ⅰ、硝酸盐晶型ⅰ、磷酸盐晶型ⅰ、磷酸盐晶型ⅰi、l-酒石酸盐晶型ⅰ、草酸盐晶型ⅰ或苯磺酸盐晶型ⅰ，其中：
3.根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐晶型ⅰ、富马酸盐晶型ⅰ、马来酸盐晶型ⅰ、硝酸盐晶型ⅰ、磷酸盐晶型ⅰ、磷酸盐晶型ⅰi、l-酒石酸盐晶型ⅰ、草酸盐晶型ⅰ或苯磺酸盐晶型ⅰ，其中：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐晶型ⅰ、富马酸盐晶型ⅰ、马来酸盐晶型ⅰ、硝酸盐晶型ⅰ、磷酸盐晶型ⅰ、磷酸盐晶型ⅰi、l-酒石酸盐晶型ⅰ、草酸盐晶型ⅰ或苯磺酸盐晶型ⅰ，其中：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐晶型ⅰ、富马酸盐晶型ⅰ、马来酸盐晶型ⅰ、硝酸盐晶型ⅰ、磷酸盐晶型ⅰ、磷酸盐晶型ⅰi、l-酒石酸盐晶型ⅰ...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡志京，周炳城，吴永奇，王瑾，孔芒芒，冯子晋，梁小小，万泽红，
申请(专利权)人：上海枢境生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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