【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化学领域，尤其涉及一种富马酸伏诺拉生关键杂质a和b的制备方法。
技术介绍
1、富马酸沃诺拉赞(vonoprazan fumarate,1)，化学名为5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是由武田制药推出的一款钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker,p-cab)。
2、
3、现有技术中富马酸伏诺拉生的合成路线如式(5)所示：
4、
5、化合物13(5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛)作为合成策略中非常关键的中间体，在制备过程中，非常容易发生过度还原反应，产生伯胺类杂质，并进一步和化合物13发生缩合还原反应生成杂质a，其中杂质a在该中间体制备过程中的含量很高。在后处理过程中，不易清除，影响物料状态，并且会参与后续反应，持续传递到富马酸伏诺拉生的成品中。
6、未转化完全的胺类杂质b，同样不易清除，影响产品质量。
7、
8、对上述两种杂质的研究显得尤为必要，但是目前并无上述关键杂质a和杂质b的高效制备方法，因此，提供一种高纯度和高收率的富马酸伏诺拉生关键杂质a和杂质b的制备方法，并提供高纯度的对照品，对富马酸伏诺拉生原料药及其制剂的质量控制具有深远的意义。
技术实现思路
1、为解决上述问题，本专利技术提供了一种富马酸伏诺拉生关键杂质a和b的制备方法，使其作为杂质对照品，对富马酸伏诺拉生
2、所述富马酸伏诺拉生关键杂质a的化学名为双((5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-基)甲基)胺，具有式i所示的结构，所述富马酸伏诺拉生关键杂质b的化学名为(5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-基)甲胺，具有式ii所示的结构。
3、
4、本专利技术提供了上述富马酸伏诺拉生关键杂质a和b的制备方法，包括如下步骤：
5、(1)还原氨化
6、5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛加入到溶剂中，搅拌混合，加入还原试剂及胺化试剂，搅拌均匀，体系室温反应，得到反应液；
7、(2)分离纯化
8、向步骤(1)中的反应液中加入纯化水，淬灭，淬灭后加入乙酸乙酯和5％氯化钠水溶液进行萃取分液，收集有机相；向有机相中硅胶减压浓缩，得固体粉末；将固体粉末经硅胶柱层析分离；将rf0.2和rf0.5位置的洗脱剂浓缩，分别得关键杂质a和b。
9、进一步的，步骤(1)中所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠。
10、优选的，步骤(1)中所述还原剂采用氰基硼氢化钠。
11、进一步的，步骤(1)中化合物13与还原剂的当量比为1:0.2～1:1.5。
12、优选的，步骤(1)中化合物13与还原剂的当量比为1:0.5～1:0.8。
13、在一些方式中，步骤(1)中化合物13与还原剂的当量比为1:0.7
14、进一步的，步骤(1)中所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇。
15、优选的，步骤(1)中所述醇类溶剂采用甲醇。
16、进一步的，步骤(1)中所述化合物13与醇类溶剂的体积比为10v～30v。
17、单位v是指体积与质量比，ml/g。
18、优选的，步骤(1)中所述化合物13与醇类溶剂的体积比为12v～18v。
19、进一步的，步骤(1)中所述胺化试剂包括甲酸铵、乙酸铵、氨水、氯化铵、四丁基溴化铵。
20、优选的，步骤(1)中所述胺化试剂采用乙酸铵。
21、进一步的，步骤(1)中所述化合物13与胺化试剂的当量比为1:5～1:20。
22、优选的，步骤(1)中所述化合物13与胺化试剂的当量比为1:8～1:12。
23、在一些方式中，步骤(1)中所述化合物13与胺化试剂的当量比为1:10。
24、进一步的，步骤(2)中，柱层析采用甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂进行梯度洗脱。
25、进一步的，步骤(2)中，梯度洗脱条件：甲醇和二氯甲烷的体积比为1:20，在杂质b的rf0.5洗脱结束后转为1:10。
26、rf即溶质迁移距离与流动相迁移距离之比。
27、在本专利技术部分描述中，上述梯度洗脱条件简写为1：20→1：10。
28、上述体系在室温下，搅拌反应，所述反应时间为5h-48h，更优选为10h-15h。
29、另一方面，本专利技术还提供了一种还原剂和胺化试剂的组合用于制备富马酸伏诺拉生关键杂质a和关键杂质b的用途，关键杂质a具有式i所示的结构，关键杂质b具有式ii所示的结构，
30、
31、还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠中的任意一种或多种；胺化试剂为甲酸铵、乙酸铵、氨水、氯化铵、四丁基溴化铵的任意一种或多种；制备方法包括以下步骤：
32、(1)还原氨化
33、5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛加入到溶剂中，搅拌混合，加入还原试剂及胺化试剂，搅拌均匀，体系室温反应，得到反应液；
34、(2)分离纯化
35、向步骤(1)中的反应液中加入纯化水，淬灭，淬灭后加入乙酸乙酯和5％氯化钠水溶液进行萃取分液，收集有机相；向有机相中硅胶减压浓缩，得固体粉末；将固体粉末经硅胶柱层析分离；将rf0.2和rf0.5位置的洗脱剂浓缩，分别得关键杂质a和b。
36、本专利技术的有益效果包括：
37、1.通过本专利技术可以得到富马酸伏诺拉生中高纯度的杂质a和杂质b，上述杂质并无文献报道合成方法，为原料药或制剂质量研究提供对照品，对其质量进行有效控制。
38、2.本专利技术具有操作简便，易于纯化，杂质收率高，纯度高的优点。
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1.一种富马酸伏诺拉生关键杂质A和关键杂质B的制备方法，关键杂质A具有式I所示的结构，关键杂质B具有式II所示的结构，
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物13与还原剂的当量比为1:0.2～1:1.5。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物13与醇类溶剂的体积比为10V～30V。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述胺化试剂为甲酸铵、乙酸铵、氨水、氯化铵、四丁基溴化铵的任意一种或多种。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物13与胺化试剂的当量比为1:5～1:20。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(2)中，柱层析采用甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂进行梯度洗脱，梯度洗脱条件：甲醇和二氯甲烷
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在室温下进行，搅拌反应，反应时间为5h～48h。
10.还原剂和胺化试剂的组合用于制备富马酸伏诺拉生关键杂质A和关键杂质B的用途，关键杂质A具有式I所示的结构，关键杂质B具有式II所示的结构，
...【技术特征摘要】
1.一种富马酸伏诺拉生关键杂质a和关键杂质b的制备方法，关键杂质a具有式i所示的结构，关键杂质b具有式ii所示的结构，
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物13与还原剂的当量比为1:0.2～1:1.5。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物13与醇类溶剂的体积比为10v～30v。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱冉冉，洪承杰，黄海鹤，谭祖磊，鲁彤，
申请(专利权)人：北京北陆益康医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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