【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、g蛋白偶联受体激酶(grk)是由七种哺乳动物丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶组成的家族，基于序列同源性，该家族可分成三个亚家族“grk1”(由grk1和grk7组成)、“grk2”(由grk2和grk3组成)和“grk4”(由grk4、grk5和grk6组成)。grk1、grk4和grk7在有限的组织中表达，诸如视网膜(grk1和grk7)和睾丸(grk4)，而grk2、grk3、grk5和grk6在全身普遍表达。
2、grk最初是通过它们磷酸化和脱敏激动剂结合的g蛋白偶联受体(gpcr)的能力而被发现的。gpcr是跨膜受体蛋白的最大超家族，能促进细胞对多种多样的外部刺激的敏感性。因此，gpcr失调是许多疾病诸如神经变性、癌症和自身免疫疾病的关键诱因(hauser等人，nat rev drug discov.，2017年12月，第16卷第12期：第829-842页)。在配体结合后，gpcr被激活，导致经由异源三聚g蛋白的下游细胞内信号传导。grk对激动剂结合的gpcr的磷酸化导致β-抑制蛋白转位并结合到受体上，从而通过阻断受体-g蛋白偶联抑制g蛋白进一步的激活，并促进激动剂结合的gpcr的内化。因此，grk催化的磷酸化和β-抑制蛋白与受体的结合被认为是关闭激活gpcr的常见机制，而这是维持体内平衡的重要机制(wang等人，trends pharmacol sci.，2018年4月；第39卷第4期，第367-386页)。
3、除了它们在gpcr脱敏中的典型作用外，最近的研究已经证实了该激酶家族的更广泛
4、在涉及心脏的心血管疾病中，有种称为同心性心室肥大(vh)的病理病症。vh可影响右心室(rvh)以及左心室(lvh)两者，其中后者是更常见的形式。与被认为是由强烈的有氧锻炼训练或怀孕响应于增加的血容量而导致的生理性适应性过程的偏心性vh相反，同心性vh被认为是心脏的适应不良的心脏重塑，其通常在来自各种应激源的增加的血液动力学或代谢应激的病症下观察到，这些应激源包括高血压、先天性心脏缺陷、瓣膜缺陷(主动脉缩窄或狭窄)和直接引起vh(肥大型心肌病)的心肌的原发性缺陷。这些疾病状态中的潜在共性是心室试图通过增厚来补偿压力增加。心室压力或容积负荷增加导致的vh是有问题的，并且实际上造成严重的健康风险，其甚至可导致心力衰竭(nakamura和sadoshima，natrev cardiol.，2018年7月；第15卷第7期：第387-407页；shimizu和minamino，j mol cellcardiol.，2016年8月，第97卷：第245-262页)。
5、在lvh的治疗中，肾素-血管紧张素-醛固酮(raas)系统的肌膜受体仍然是治疗心肥大的最重要靶标。然而，若干试验已经表明raas抑制剂的组合尽管具有协同作用，但可能增加一些患者中出现不必要副作用的风险(weir等人，eur j heart fail.，2008年2月；第10卷第2期：第157-163页)。在适应不良的信号传导级联中已经发现了多种细胞内靶标，但靶标和器官特异性小分子的缺乏延迟了临床转化(bisping等人，j cardiovascpharmacol.，2014年10月，第64卷第4期：第293-305页)。
6、grk2和grk5是心脏中主要的grk，它们在心肥大中的潜在作用已经得到了深入研究(gold等人，circ res.，2012年9月28日，第111卷第8期：第1048-1053页)。据观察，grk5表达在心脏损伤之后增加，从而导致疾病预后和死亡率恶化，这在临床上与适应不良的心脏重塑相关(dzimiri等人，eur j pharmacol.，2004年4月12日；第489卷第3期，第167-177页)。相反，敲除(ko)小鼠中grk5耗竭延迟了心室压力超负荷(tac)手术之后适应不良的心肥大(traynham等人，circ res.，2015年12月4日，第117卷第12期：第1001-1012页)。tac诱导的肥大的发展似乎依赖于细胞核中grk5的存在，因为其核定位序列(nls)的缺失显著改善了tac之后适应不良的心脏重塑(johnson等人，mol cell biol.，2004年12月，第24卷第23期：第10169-10179页)。这表明grk5在心肥大中的非典型功能，其被认为是由肥大型应激时grk5的核转位触发的。随后grk5在核中磷酸化hdac5，导致mef2被抑制，从而导致mef2依赖性肥大型基因激活。此外，核grk5以激酶非依赖性方式与前肥大型转录因子nfkb和nfat相互作用并增强其活性。
7、关本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)、(Ib)和(II-1)至(II-6)中的任一者
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-1)至(III-6)中的任一者
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-1)至(IV-6)或(V-1)至(V-6)中的任一者
7.一种化合物，所述化合物选自：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至7所述的化合物作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
9.一种根据权利要求1至7所述的化合物，所述化合物用作药物的用途。
10.一种根据权利要求1至7所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于预防和/或治疗由G蛋白偶联受体激酶5(GRK5)引起或与其相关疾病的用途，所述
11.根据权利要求10所述化合物或药物组合物的用途，其中所述心脏病选自：心肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、狭心症、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、致心律失常的右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房颤动、贝切特综合征、心动过缓、心脏填塞、心脏肥大、充血性心肌病、肥大型心肌病、限制型心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、查格-施特劳斯综合征、糖尿病、三尖瓣下移畸形、艾森曼格复合病、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌发育不良、先天性心脏缺陷、心脏病、充血性心力衰竭、心瓣膜疾病、心脏病发作、硬膜外血肿、硬膜下血肿、希佩尔-林道病、充血、高血压、肺动脉高压、肥大型生长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不良综合征、低血压、间歇性跛行、缺血性心脏病、克利佩尔-特农纳-韦伯综合征、延髓外侧综合征、长QT综合征、二尖瓣脱垂、烟雾病、粘膜皮肤淋巴结综合征、心肌梗死、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、静脉炎、结节性多发性动脉炎、肺动脉闭锁、雷诺病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、X综合征、心动过速、大动脉炎、遗传性出血性毛细血管扩张症、毛细血管扩张、颞动脉炎、法洛四联症、血栓闭塞性脉管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、血管炎、血管痉挛、心室颤动、威廉姆斯综合征、外周血管疾病、静脉曲张和腿部溃疡、深静脉血栓形成、Wolff-Parkinson-White综合征。
12.根据权利要求10所述化合物或药物组合物的用途，其中所述炎性和免疫性疾病选自：与自身免疫性疾病相关的炎性疾病、中枢神经系统(CNS)炎性疾病、关节炎性疾病、炎性消化道疾病和炎性皮肤。
13.根据权利要求10所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述代谢疾病选自糖尿病、肥胖症和脂肪生成受损。
14.根据权利要求10所述化合物或药物组合物的用途，其中所述癌症选自：腺癌、脉络膜黑色素瘤、急性白血病、听神经瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌、硬纤维瘤、膀胱癌、支气管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、子宫体癌、CUP-综合征(未知原发性癌)、结肠直肠癌、小肠癌、小肠肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌类型、尤因氏肿瘤、胃肠肿瘤、胃癌、胆囊癌、胆囊细胞癌、子宫癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、妇科肿瘤、耳鼻喉肿瘤、血液瘤、毛细胞性白血病、尿道癌、皮肤癌、皮肤睾丸癌、脑肿瘤(神经胶质瘤)、脑转移、睾丸癌、垂体肿瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、喉癌、生殖细胞肿瘤、骨癌、结肠直肠癌、头颈肿瘤(耳鼻咽喉肿瘤)、结肠癌、颅咽管瘤、口腔癌(口腔和唇部癌症)、中枢神经系统癌症、肝癌、肝转移、白血病、眼睑肿瘤、肺癌、淋巴结癌症(霍奇金/非霍奇金)、淋巴瘤、胃部癌、恶性黑色素瘤、恶性瘤、胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、直肠癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、霍奇金病、蕈样肉芽肿、鼻癌、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、少突胶质瘤、食管癌、溶骨癌和骨塑性癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、浆细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、前列腺癌、咽癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、阴道癌、甲状腺癌、Schneeberger病、食管癌、脊柱癌、T细胞淋巴瘤(蕈样霉菌病)、胸腺瘤、管癌、眼肿瘤、尿道癌、泌尿系统肿瘤、尿路上皮癌、外阴癌、疣状物、软组织肿瘤、软组织肉瘤、Wilm肿瘤、宫颈癌、舌癌、星形细胞瘤、支气管癌、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种通式(i)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ia)、(ib)和(ii-1)至(ii-6)中的任一者
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii-1)至(iii-6)中的任一者
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iv-1)至(iv-6)或(v-1)至(v-6)中的任一者
7.一种化合物，所述化合物选自：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至7所述的化合物作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
9.一种根据权利要求1至7所述的化合物，所述化合物用作药物的用途。
10.一种根据权利要求1至7所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于预防和/或治疗由g蛋白偶联受体激酶5(grk5)引起或与其相关疾病的用途，所述疾病选自心脏病、炎性和免疫性疾病、代谢疾病和癌症。
11.根据权利要求10所述化合物或药物组合物的用途，其中所述心脏病选自：心肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、狭心症、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、致心律失常的右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房颤动、贝切特综合征、心动过缓、心脏填塞、心脏肥大、充血性心肌病、肥大型心肌病、限制型心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、查格-施特劳斯综合征、糖尿病、三尖瓣下移畸形、艾森曼格复合病、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌发育不良、先天性心脏缺陷、心脏病、充血性心力衰竭、心瓣膜疾病、心脏病发作、硬膜外血肿、硬膜下血肿、希佩尔-林道病、充血、高血压、肺动脉高压、肥大型生长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不良综合征、低血压、间歇性跛行、缺血性心脏病、克利佩尔-特农纳-韦伯综合征、延髓外侧综合征、长qt综合征、二尖瓣脱垂、烟雾病、粘膜皮肤淋巴结综合征、心肌梗死、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、静脉炎、结节性多发性动脉炎、肺动脉闭锁、雷诺病、再狭窄、sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、x综合征、心动过速、大动脉炎、遗传性出血性毛细血...
【专利技术属性】
技术研发人员：张健民，J·恩格尔，M·鲍曼，P·努斯鲍默，B·克勒布尔，C·舒尔茨法德默雷希特，
申请(专利权)人：利德探索中心股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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