包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型制造技术

本发明专利技术涉及一种药物剂型，其以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于，使用含活性成分的丸粒，其包含５０－８０ｗｔ％活性成分胆酰肌氨酸和５０－２０ｗｔ％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至少９０ｗｔ％所包含助剂可溶于水，和至少８０％含活性成分的丸粒的尺寸为８００－２５００μｍ，和其中含活性成分的粒剂用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶解于ｐＨ５．５的０．０７Ｍ磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少１０ｍｇ／ｍｉｎ＊ｇ，和它在ｐＨ６．０的０．０７Ｍ磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少２００ｍｇ／ｍｉｎ＊ｇ，其中聚合物型包衣为５－１５ｗｔ％，其于丸粒重量。本发明专利技术还涉及一种生产该药物剂型的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含活性成分胆酰(cholyl)肌氨酸的药物剂型和涉及它的生产方法。
技术介绍
对于具有短肠综合征的患者，由于胆汁盐的重吸收被破坏可能导致减少胆汁酸的储备。结果是脂肪和脂溶性食物组分的肠吸收障碍。胆酰肌氨酸，一种半合成胆汁盐，适于口服替代治疗，但可能引起胃肠道刺激。Meyer J.H.，Elashoff J.，Porter-Fink V.，Dressmann J.和Amidon G.L.在Gastroenterology 1988，94，1315-1325中以标题为“Human Postprandial Gastric Emptying of 1-3-MillimeterSpheres(人类饭后1-3毫米球的胃排空)”描述了含胰酶的微球，提出将该微球用于治疗胰酶不足。尺寸范围为1.4±0.3mm的微球在此方面特别合适，以便与食糜同时从胃转移入肠道。US 4,976,949(Meyer等人)描述了多重粒状形式的用于口服摄入的含活性成分的体系，它与食糜一起输送，其中以类似公式的关系描述密度和直径的比例。Fürst，Th.，Bott C.，Herbert E.，Zygoura，D.，Stein J.和Dressman JB在题目为“用于治疗短肠综合征的包覆胆酰肌氨酸粒剂”的海报中描述了包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型，该海报展示于Digestive Disease Week，2003年5月19日，AmericanGasteroenterology Association(美国胃肠病学协会)，Orlando。为此目的，含胆酰肌氨酸的丸粒由湿法成粒生产和由一种聚合物包覆，该聚合物耐胃液但未被详细定义。被包覆丸粒的粒子尺寸小于1mm。在海报上展示的体外释放曲线显示在pH 4.5下在20min之后的胆酰肌氨酸释放稍微小于20％。活性成分的合适剂量可以是每天4g。
技术实现思路
问题和解决方案希望采用一定的方式改进由Fürst等人(2003)展示的尺寸小于1mm的胆酰肌氨酸丸粒的配制剂，使得药物剂型可以与膳食一起摄取和显示更快速的效果，所述配制剂耐胃液。特别希望胆酰肌氨酸丸粒与食糜一起从胃转移入肠道和在那里快速释放活性成分。所述问题由以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型解决，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于采用的含活性成分的丸粒包含50-80wt％活性成分胆酰肌氨酸和50-20wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至少90wt％所含助剂可溶于水，和至少80％含活性成分的丸粒的尺寸为800-2500μm，和其中含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中聚合物包衣为5-15wt％，其于丸粒重量，和该药物剂型在pH 1.2下60min之后释放不大于10％所包含的活性成分和在pH 4.5下20min之后释放至少30％所包含的活性成分。本专利技术是基于如下认识以一定的方式改进由Fürst等人(2003)展示的耐胃液的胆酰肌氨酸配制剂，使得它在pH 4.5下20min之后就已释放至少30％所包含的活性成分。令人惊奇地，这按要求保护的那样成功解决而没有如下不利效果在pH 1.2下60min之后释放大于10％所包含的活性成分。尽管活性成分在从胃转移入肠道时快速释放，但完全保持耐胃液的效果，使得不发生不希望的副作用。专利技术详述以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣。使用的含活性成分的丸粒包含50-80wt％，优选70-78wt％活性成分胆酰肌氨酸，和50-20wt％，优选30-22wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂。低于下限时仅还可以困难地以一定的方式提供2-4g胆酰肌氨酸的比较高的日剂量，使得它可以由患者以仍合适的方式摄取。例如，每天两次，每个0.5g活性成分的4个胶囊的剂量大概刚好仍被患者接受。更多数量的每个具有更低活性成分数量的单位的摄入可能得到较小接受度(“患者顺从度”)和由于算错的可能性也是充满危险的。采用的药物常用助剂或粘结剂应粘结活性成分和有助于可以通过混合各组分和加入液体而生产耐磨和以所需大小的尽可能圆形的丸粒。造粒或成粒工艺是本领域技术人员已知的和描述于文献(如Lieberman HE；Lachman L；Schwartz JB药物剂型片剂(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)第1和3卷第2版；MarcelDekker Inc.1990)。至少90，优选至少95，特别优选100wt％采用的药物常用助剂或粘结剂应当可溶于水。这有利于在溶解耐胃液的包衣膜之后丸粒的快速溶解。所谓“可溶于水”是指使用的助剂的水中溶解度为至少300g/l。优选采用的粘结剂是蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物(如Kollidon 25)。7-9份蔗糖对1-3份聚乙烯基吡咯烷酮的数量比是有利的。为了生产，例如蔗糖可以与活性成分干燥混合，和聚乙烯基吡咯烷酮可以在高速混合机中作为在水或乙醇/水中的溶液形式滴加或喷射入。至少80％含活性成分的丸粒的尺寸应当为800-2500，优选1000-2000μm。此尺寸保证与食糜一起从胃转移入肠道仍然足够快速。本领域技术人员例如能够调节工艺参数，使得获得平均尺寸大约为1500μm的丸粒。由随后的借助于具有不同排除极限的筛网的分级(筛分)获得需要的粒度级分。含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g()，并且它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g。溶解速率在此方面借助于用聚合物包覆的玻璃珠测定。将玻璃珠放入待研究的磷酸盐缓冲剂中，和溶解速率由pH-stat方法确定。在确定时间内由0.5M氢氧化钠溶液的滴定保持研究溶液的pH值恒定，和溶解速率可以从氢氧化钠溶液的消耗和获得的滴定曲线的线性区域计算(也参见小册子Diss.Rate/E2003/10；degussa/Rhm Pharma Polymere)。包衣组合物在小于5.0的pH范围内几乎不溶解和因此用作耐胃液的包衣。在约pH 4.0-5.0的过渡范围内，聚合物膜溶胀和变成可渗透的。因此活性成分在此pH范围内就已可以释放。合适成膜包衣的例子是从40-60wt％丙烯酸乙酯和60-40wt％甲基丙烯酸甲酯聚合得到的甲基丙烯酸酯共聚物(型号为EUDRAGITL100-55)。也合适作为成膜包衣的是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。聚合物包衣相对薄和仅为5-15，优选8-12wt％，其于丸粒重量。这也是重要的，以便在活性成分的高日剂量下不服用太高剂量的包衣组合物，所述太高剂量可能会引起可能的副作用。为能够均匀地施加这样的相对薄包衣，含活性成分的丸粒应当是尽可能好地成圆的。良好成圆尤其可通过参数脆碎度，堆密度，压实密度和倾斜角理解。采用的含活性成分的丸粒因此应当优选具有不大于0.5％，特别地不大于0.4％的脆碎度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物剂型，其以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于使用含活性成分的丸粒，其包含５０－８０ｗｔ％活性成分胆酰肌氨酸和５０－２０ｗｔ％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至 少９０ｗｔ％所用助剂可溶于水，和至少８０％含活性成分的丸粒的尺寸为８００－２５００μｍ，和其中含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶解于ｐＨ５．５的０．０７Ｍ磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少１０ｍｇ／ｍｉｎ＊ｇ ，和它在ｐＨ６．０的０．０７Ｍ磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少２００ｍｇ／ｍｉｎ＊ｇ，其中聚合物型包衣为５－１５ｗｔ％，其于丸粒重量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J德雷斯曼，HJ斯丁，T福尔斯特，C布特，
申请(专利权)人：罗姆有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]