本发明专利技术涉及一种用于结肠癌的药物组合物及其有效单体的制备方法。本发明专利技术以临床上应用经典左金丸组方治疗结肠癌为依据，通过对多种组方进行配伍筛选出小檗碱∶吴茱萸碱∶吴茱萸次碱药物组合物。采用气相色谱和质谱联用技术测定二甲肼诱发的肠癌模型不同时间点的大鼠的尿液，结合模式识别的方法，发现：二甲肼诱导的癌前病变组和癌症组大鼠给予适当比例的小檗碱∶吴茱萸碱∶吴茱萸次碱药物组合物时，大鼠的代谢轨迹明显向健康大鼠回归，提示由小檗碱∶吴茱萸碱∶吴茱萸次碱组成的组合物，可通过机体网络的调控对结肠癌的预防和治疗起到一定的作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于预防和/或治疗结肠癌的药物组合物，其中所述组合物活性 成分由小檗碱、吴茱萸碱和吴茱萸次碱组成。
技术介绍
肠癌是大肠粘膜上皮和腺体发生的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌。它是一种常 见的恶性肿瘤，在过去的20多年时间内世界大多数国家或地区大肠癌发病呈上升趋势，并 以发病率低的发展中国家上升更为明显。肠癌是西方国家人群的主要病死原因之一，同时， 也是我国人群中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在各种恶性肿瘤中仅次于肺癌及乳腺 癌。多年来，结直肠癌5年生存率并未因手术进步得到显著提高，仍停留在50%左右。肠癌的药物治疗，目前国际上主要采用三种治疗方法1.化学药物治疗，手术 后的病人化疗一般一年到一年半内可使用2至3个疗程，常用药物主要是5-氟脲嘧啶 (5-FU)，也可联合应用丝裂霉素、环磷酰胺等。骨髓抑制明显时可及时停药。口服法胃肠道 反应比静脉给药大，但骨髓抑制反应轻。由于该药物具有明显的毒副作用，因此，用药期间 必须注意支持治疗，并且联合应用减少副作用的药物。2.免疫治疗，可以提高病人抗肿瘤 的能力，近年来发展很快，诸如干扰素、白细胞介素、转移因子、肿瘤坏死因子等，已逐渐广 泛应用，不但可以提高病人的免疫能力、而且可以配合化疗的进行。3.中药治疗，可改善症 状，增强机体的抗病能力，减少放疗、化疗的副作用，有的中药有直接的抗癌作用，如白花蛇 舌草、半枝莲、山慈姑、龙葵等。中医药治疗恶性肿瘤的优越性已为广大医患所认同，中西医 结合治疗在提高生存质量、阻断癌前病变等方面有独特的优势。用药时可辨证、辨病兼顾， 加入清热解毒、活血攻坚、滋阴养血、除痰散结、调补脾胃等方面的药物。因此，中药在治疗 肠癌方面具有西药无法比拟的优势。左金丸是出自《丹溪心法·火六》的名方，在《中国药典》有收载，临床上主要用 于治疗胃肠道疾病。其组方药材黄连Coptis ch inensis Franch.为毛莨科黄连属多年 生草本植物，具清热燥湿、泻火解毒等功效，并有良好的抗菌、抗炎作用，主要活性成分为 小檗碱、黄连碱、巴马亭和药根碱等生物碱类成分。另一组方药材吴茱萸Evodia rutaeca rpa(Juss.)Benth为芸香科植物吴茱萸近干燥成熟的果实，具有温胃止吐、温脾止泻、镇痛 等功效，主要活性成分为吴茱萸碱、吴茱萸次碱和多糖等化合物，可舒张血管、促进胃排空 等。有关左金丸的研究主要集中在复方的药理作用和组方不同比例配伍后对主要成分溶出 率的影响等方面。左金丸以及加味左金丸目前在临床上被用于结肠癌的治疗，取得了一定 的临床效果，但其治疗结肠癌的真正物质基础及作用机制不清楚。本专利技术旨在对左金丸中的单体化合物进行分离纯化以得到单体成分，并通过上述 单体进行有效配伍，筛选出它们之间的最佳配比，以获得疗效确切的治疗结肠癌的药物组 合物。
技术实现思路
本专利技术在于提供一种治疗结肠癌的药物组合物，所述药物组合物的活性成分由小 檗碱、吴茱萸碱和吴茱萸次碱组成，其中所述小檗碱吴茱萸碱吴茱萸次碱之间的比例 为5 10 3 8 1 5，优选为5 7 3 5 1 2，最优选为6 3 1。本专利技术还提供小檗碱、吴茱萸碱和吴茱萸次碱的分离和纯化方法；同时提供一种 新的评价复杂药物作用效果的方法，用于指导临床上将左金丸用于肠癌的合理用药。在本专利技术的一个具体实施方案中小檗碱的制备方法为取新鲜的黄连晒干粉碎， 得到黄连粗粉，粗粉用乙醇提取，滤过，合并滤液，滤液浓缩，放冷，加入冰醋酸，析出沉淀， 沉淀过滤，去除。溶液加入浓盐酸调节PH值，放置过夜，得到黄色针状结晶，黄色针状结 晶，用有机溶剂重结晶，用氢氧化钙调节PH值，得到纯度为98%以上，单个有关物质均小于 0. 的小檗碱单体化合物。其中，所述冰醋酸优选为冰醋酸；所述加入浓盐酸调节PH 值的步骤中，优选调节PH为3-4 ；所述加入氢氧化钙调节pH值的步骤中，优选调节pH为 7. 5-10，更优选为 7. 5-8. 0，或 8. 5-9. 0 或 9. 5-10，最优选为 8. 5-9. 0。在本专利技术的一个优选的具体实施方案中，小檗碱的制备方法中优选为采用5-15倍 量的乙醇提取，更优选为5倍量乙醇，或10倍量乙醇，或15倍量乙醇，最优选为5倍量乙醇。在本专利技术的一个优选的具体实施方案中，小檗碱的制备方法中提取用的乙醇为 10-95%乙醇，优选为30-75%更优选为50-70%乙醇，最优选为60%乙醇。在本专利技术的一个优选的具体实施方案中，小檗碱的制备方法中提取时间为1-5小 时，优选为1-4小时，更优选为2-3小时，最优选为2小时。在本专利技术的一个优选的具体实施方案中，小檗碱的制备方法中提取次数为1-5 次，优选为1-4次，更优选为2-3次，最优选为3次。在本专利技术的一个优选的具体实施方案中，小檗碱的制备方法中重结晶的步骤中优 选的有机溶剂为低级醇如甲醇，乙醇，丙醇等，氯代烃如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等，醚类 如石油醚、乙醚等，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃、己烷等，更优选位低级醇如甲醇，乙醇，丙醇 等，最优选为乙醇。在本专利技术的更一个优选的具体实施方案中，小檗碱的制备方法具体是指取新鲜的 黄连晒干粉碎，得到黄连粗粉，粗粉用5倍量60%的乙醇提取3次，每次2小时，滤过，合并 滤液，滤液浓缩至40°C测定相对密度为1.45，放冷，加入冰醋酸，析出大量沉淀，沉淀过 滤，去除。溶液加入浓盐酸调节PH值为3-4，放置过夜，得到黄色针状结晶，黄色针状结晶， 用乙醇重结晶，氢氧化钙调节PH值为8. 5-9. 0，得到纯度大约为98%小檗碱单体化合物。在本专利技术的另一个具体实施方案中，吴茱萸碱和吴茱萸次碱的制备方法为将吴 茱萸药材粉碎后用有机溶剂提取，所述有机溶剂为低级醇如甲醇，乙醇，丙醇等，氯代烃如 氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等，醚类如石油醚、乙醚等，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃、己烷等，更 优选位低级醇如甲醇，乙醇，丙醇等，最优选为乙醇；提取液旋转蒸发至少量沉淀析出，浓缩 物用酸，优选为无机酸如5%硫酸调节pH值，所述pH值优选为调节至2-2. 5 ；之后放置，得 到褐色不溶物，过滤，滤液为酸性稀乙醇溶液，然后用碱，优选用氨水调节PH值，优选为调 至8-9，搅拌，放置，得到沉淀，该沉淀用氯仿-甲醇(8 1)洗涤至白色，得到白色晶体，为 纯度大约98%的吴茱萸次碱。氨水沉淀后过滤，得滤液，该滤液用氯仿-丙酮(6 1)萃取 至水相无生物碱，有机相浓缩、干燥，有机溶剂重结晶，得到纯度大约98%的吴茱萸碱。4本专利技术提出了一种新的评价治疗肠癌药物的作用效果的方法(机体网络向健康 轨迹的回归)。并且开发出一种由小檗碱、吴茱萸碱和吴茱萸次碱组成的药物组合物用于二 甲胼诱发的结肠癌大鼠的治疗和干预。为了验证本专利技术的合理性，申请人分别对小檗碱、吴茱萸碱、吴茱萸次碱的提取和 纯化工艺进行了单因素试验筛选，具体如下一、小檗碱提取、纯化工艺的研究小檗碱的制备方法一般采用水或者是不同浓度的乙醇的提取、浓缩，浓缩液用酸 调节成酸性，去除杂质，然后滤液在碱性条件下，析出小檗碱，为了提高小檗碱的纯度，考虑 了不同有机溶剂进行重结晶。故，本专利技术单因素分别对乙醇浓度、溶剂量、提取时间、提取次 数、PH值、重结晶溶剂进行了考察，分别以浸膏率本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于预防和／或治疗结肠癌的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的活性成分由小檗碱∶吴茱萸碱∶吴茱萸次碱组成。
【技术特征摘要】
一种用于预防和/或治疗结肠癌的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的活性成分由小檗碱∶吴茱萸碱∶吴茱萸次碱组成。2.权利要求1的药物组合物，其中所述小檗碱吴茱萸碱吴茱萸次碱的比例为5 10 3 8 1 5。3.权利要求2的药物组合物，其中所述小檗碱吴茱萸碱吴茱萸次碱的比例为5 7 3 5 1 2。4.权利要求3的药物组合物，其中所述小檗碱吴茱萸碱吴茱萸次碱的比例为 6 ！ 3 ！ I05.如权利要求1-4之一的药物组合物，所述组合物是以片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂 等剂型存在。6.纯度大于99%小檗碱的制备方法，其特征在于将新鲜的黄连晒干粉碎，得到黄连 粗粉，然后用含水有机溶剂提取，提取液浓缩，浓缩物用醋酸去除杂质后溶液氢氧化钙调节 PH值，得到黄色针状结晶，所述针状结晶用有机溶剂和/或水重结晶，得到纯度为99%以上 的小檗碱。7.纯度大于99%吴茱萸碱和吴茱萸次碱的制备方法，其特征在于将吴茱萸药材粉碎 后用含水有机溶剂提取，提取液浓缩，浓缩物分别用硫酸、碱调节PH值，氯仿-丙酮不同比 例重结晶，得到纯度为99%以上的吴茱萸碱和吴茱萸次碱。8.按照权利要求6的制备方法，其特征在于所述的提取有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷。9.按照权利要求7所述的重结晶小檗碱的制备方法，其特征在于使用的有机溶剂为 甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯。10.按照权利要求6所述小檗碱的制备方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：陶秀梅，陈鹏，陈蓉娜，庞伟，王金龙，
申请(专利权)人：陶秀梅，陈鹏，陈蓉娜，
类型：发明
国别省市：11[]
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