澳洲茄胺－３－Ｏ－α－Ｌ－鼠李糖苷及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种澳洲茄胺－３－Ｏ－α－Ｌ－鼠李糖苷，结构式如下式（Ｉ）所示：本发明专利技术的澳洲茄胺－３－Ｏ－α－Ｌ－鼠李糖苷与已上市药品ＢＥＣ的主要成分澳洲茄边碱的功效一样，对口腔上皮癌、前列腺癌等肿瘤细胞及其耐药株具有较强的细胞毒活性，经实验证明，其部分活性与澳洲茄边碱基本相当，且澳洲茄胺－３－Ｏ－α－Ｌ－鼠李糖苷结构中存在仲胺基团，能够成盐以提高其稳定及改善其药代动力学参数。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及澳洲茄胺-3-0-α -L-鼠李糖苷，及其制备方法与应用，属于医药技术 领域。
技术介绍
澳洲茄胺(solasodine)作为一种27C的甾体生物碱，是许多甾体药物的合成前 体，其以单体或皂苷形式广泛存在于茄属的多种植物中(Planta Med.，1987，53，34-36.)。 澳洲茄胺单体化合物并不具有抗肿瘤活性(Cancer Lett.，1990，55，209-220 ;J. Braz. Chem.Soc.，2002，13，838-842 ； J. Agric. Food. Chem.，2004，52，2832-2839·)，但以其为 苷元的留体皂苷类生物碱对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用，且研究证明此细胞毒作用与 皂苷中的糖基部分特别是鼠李糖基团密切相关(Cancer Lett. , 1990, 55, 221-225 ；Asia Pacif. J. Pharmacol.，1994，9，113-118 ；Biochem. Biophys. Res. Commun.，1998，242，21—25 ； Pharmacology,2000，60，1865-1873 ；FEBS. Lett.，2004，577，67-74 J. Nat. Prod.，2007， 70，210-214)。BEC是一类以澳洲茄胺为苷元的留体皂苷类生物碱的混合物，主要包括澳洲茄碱 (Solasonine)、澳洲茄边碱(Solamargine)以及澳洲茄胺的二糖皂苷(Res. J. Biol. Sci.， 2007，2，503-514.)，BEC可选择性地对多种肿瘤细胞具有抑制作用，但并不影响正常细胞 (Solbec Pty Ltd. http:/ www. Solbec. com. au)，研究证明，这种特殊的作用方式与肿瘤细 胞膜上的鼠李糖受体介导的药物内吞机制有关，这种鼠李糖受体即内源性细胞内吞凝集素 受体(EEL)，其在肿瘤细胞膜上的分布比在正常细胞膜上更加广泛(Cancer Lett.，1990， 55，209-220 ；Cancer Lett.，1990，55，221-225)。然而，从茄属植物中分离得到BEC的工艺 繁琐、产率低，产品组成不固定、质量难以控制、所以很难达到GMP标准，而对BEC中主要成 分澳洲茄碱和澳洲茄边碱的化学全合成，其路线复杂，产率低，难以用于工业化生产(Drugs of today, 1990, 26, 55-58 ；Cancer Lett.，1991，59，183-192 ;W02004/096830)。此外，由于 澳洲茄边碱具有较强的溶血作用，其与澳洲茄碱在等量联合用药情况下，10 μ M即可使牛红 细胞全溶血(Phytochemistry，1990，29，1513-1518)，因此在临床上仅限于皮肤癌的治疗。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术的专利技术人对澳洲茄胺的单鼠李糖衍生物澳洲茄 胺-3-0-α -L-鼠李糖苷(solasodine-3-Ο-α -L-rhamnopyranoside)进行了细致的细胞毒 活性和化学合成研究，发现其对对口腔上皮癌、前列腺癌等肿瘤细胞及其耐药株具有较强 的细胞毒活性，且利用多种化学方法对其进行了合成制备。本专利技术的目的如下针对目前澳洲茄胺衍生物化学合成路线复杂、产率低、难以 用于工业化生产的缺陷，本专利技术提供了一种澳洲茄胺-3-0-a-L-鼠李糖苷及其制备方 法。针对目前澳洲茄胺衍生物的应用仅限于皮肤癌的治疗的缺陷，本专利技术提供了澳洲茄 胺-3-0-α -L-鼠李糖苷在制备抗肿瘤和多药耐药逆转药物中的应用。4本专利技术是通过以下技术方案实现的澳洲茄胺-3-0- α -L-鼠李糖苷，结构式如下式⑴所示本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
澳洲茄胺 3 O α L 鼠李糖苷，其特征在于结构式如下式(I)所示FSA00000276740300011.tif2.权利要求1所述的澳洲茄胺-3-0-α -L-鼠李糖苷的制备方法，其特征在于，步骤如 下将L-鼠李糖供体(II)与澳洲茄胺或其衍生物(III)按摩尔比1 (1 2)混合，在有 机溶剂及分子筛与催化剂作用下，化合物(111)3位羟基与L-鼠李糖供体发生糖基化偶联 反应，随后脱除保护基R3,然后利用皂化反应，脱除L-鼠李糖上相应的保护基R2,常规浓缩、 硅胶柱层析，即制得澳洲茄胺-3-0-α-L-鼠李糖苷(I)；其合成反应式如下3.权利要求1所述的澳洲茄胺-3-0-α -L-鼠李糖苷的制备方法，其特征在于，步骤如 下将L-鼠李糖供体(II)与由薯蓣皂苷元化学转化至澳洲茄胺的中间体(IV)按摩尔比 1 (1 2)混合，在有机溶剂及分子筛与催化剂作用下，化合物(IV) 3位羟基与L-鼠李糖 供体发生糖基化偶联反应，随后环化皂苷元的F环，脱除保护基R4,常规浓缩、硅胶柱层析， 即制得澳洲茄胺-3-0-α-L-鼠李糖苷(I)；其合成反应式如下4.根据权利要求2或3所述的澳洲茄胺-3-0-α -L-鼠李糖苷的制备方法，其特征在 于所述L-鼠李糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄红祥，高健，王燕燕，李霞，薛霞，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88