双氢青蒿素β－环糊精包合物及其制备方法和含有该包合物的抗疟疾药物技术

本发明专利技术公开了一种双氢青蒿素β－环糊精包合物及其制备方法和含有该包合物的抗疟疾药物。所述双氢青蒿素β－环糊精包合物，含有双氢青蒿素和β－环糊精，两者的重量比为１∶５～８０。其制备方法是双氢青蒿素溶于乙醇或丙酮中，所得溶液备用，再配制β－环糊精饱和水溶液；在搅拌条件下加入双氢青蒿素乙醇或丙酮溶液，继续搅拌或超声１～４ｈ，静置过夜，挥去乙醇或丙酮，过滤，滤液冷冻干燥或减压低温干燥，即得双氢青蒿素β－环糊精包合物。与现有技术相比，本发明专利技术通过将双氢青蒿素与β－环糊精形成包合物，使双氢青蒿素在水中的溶解度大大提高，同时也提高了双氢青蒿素的稳定性，更有利于其在制药中的后序操作。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及双氢青蒿素β-环糊精包合物，本专利技术还涉及该包合物的制备方法和 含有该包合物的抗疟疾药物。
技术介绍
疟疾作为最凶险疾病之一仍在全球(尤其在热带地区)广泛流行，威胁人类的健 康，形势严峻。随着抗药性的加剧和人类生存环境的变化，疟疾目前的流行形势比30年前 还要严重，涉及的国家有100多个，30亿人口，每年临床诊断病例达5亿人次；其中90%发 生在非洲，约7%发生在印度、巴西、斯里兰卡、东南亚、哥伦比亚和所罗门群岛，死亡人数超 过100万，绝大多数是非洲5岁以下的儿童；疟疾严重威胁着发展中国家的经济发展，是造 成贫穷的主要根源之一。WHO推荐使用青蒿素药物与其他类药物联合治疗疟疾，简称ACT疗 法，作为一线抗疟疾药物。双氢青蒿素是青蒿类的衍生物，为体内的最终有效形式。青蒿素 类药物的抗疟机理之一是与活性氧有关，活性氧的产生导致原虫膜系统的损害，从而原虫 代谢功能紊乱直至死亡。通过对双氢青蒿素的影响因素考查，得知双氢青蒿素对高温极为 敏感，双氢青蒿素原料的稳定性试验结果表明，双氢青蒿素受温度影响较大，30°C 士2°C且 相对湿度60% 士5%条件下6个月有关物质即不符合规定；另外，双氢青蒿素不溶于水，药 物的溶出度不好，从而导致药物的人体吸收效果不好，生物利用度低。对于口服药物制剂， 大多数药物只有在胃液或肠液中形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁并被吸收至血液循环 发生治疗作用，在很多情况下，如果口服药物的特性溶解度小于lmg/ml就可能出现吸收问 题。β-环糊精是由7个葡萄糖单元结合形成的截锥体的环状化合物，具有内腔疏水 外壁亲水的特性。目前，国内外也有很多关于环糊精的包合技术的文献报道，但未见有 双氢青蒿素与环糊精包合的公开报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种溶解度和稳定性好的双氢青蒿素β -环糊 精包合物，以及该包合物的制备方法和含有该包合物的抗疟疾药物。本专利技术所述的双氢青蒿素β _环糊精包合物，含有双氢青蒿素和β _环糊精，其中 双氢青蒿素和β -环糊精的重量比为1 5 80。上述双氢青蒿素和β-环糊精的重量比优选为1 16 45。当双氢青蒿素和 β-环糊精的重量比为1 16 45时，所得包合物的溶解度大，包合率高，β-环糊精用量最少。本专利技术所述的双氢青蒿素β-环糊精包合物的制备方法，取配比量的双氢青蒿素 溶于乙醇或丙酮中，它们的重量体积比为Ig 50 150ml，得到双氢青蒿素乙醇或丙酮溶 液，备用，再取配比量的β-环糊精溶于蒸馏水中，使β-环糊精生成饱和水溶液；在搅拌条3件下向β -环糊精饱和水溶液中加入双氢青蒿素乙醇或丙酮溶液，继续搅拌或超声1 4h， 静置过夜，挥去乙醇或丙酮，过滤，滤液冷冻干燥或减压低温干燥，即得双氢青蒿素β _环 糊精包合物。所述的冷冻干燥或减压低温干燥按常规工艺进行。本专利技术还提供一种抗疟疾药物，该药物含有上述双氢青蒿素β “环糊精包合物和 磷酸哌喹，所述双氢青蒿素β-环糊精包合物和磷酸哌喹的重量比为1 1 10。它们优 选的重量比为1 6 9。上述抗疟疾药物可加入常规辅料制成片剂、颗粒剂或胶囊剂，制备各种剂型时的 工艺为所要制备剂型的常规工艺。与现有技术相比，本专利技术通过将双氢青蒿素与β-环糊精形成包合物，使得双氢 青蒿素在水中的溶解度大大提高，改善了单一成分的双氢青蒿素不溶于水的性质，提高双 氢青蒿素的溶出度，从而提高生物利用度；同时通过包合物的形式也提高了双氢青蒿素的 稳定性，改善储存条件，延长储存有效期，更有利于其在制药中的后序操作。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的双氢青蒿素β -环糊精包合物的水溶液(19mg双氢 青蒿素包合物(里面含有Img双氢青蒿素)溶于Iml蒸馏水中)、双氢青蒿素氯仿溶液(Img 双氢青蒿素溶于Iml乙醇中)、双氢青蒿素水溶液(Img双氢青蒿素溶于Iml蒸馏水中)和 β-环糊精水溶液的薄层色谱图；图2为双氢青蒿素红外光谱图；图3为β -环糊精红外光谱图；图4为双氢青蒿素与β -环糊精物理混合物红外光谱图；图5为本专利技术实施例1制得的双氢青蒿素β -环糊精包合物的红外光谱图；图6为本专利技术实施例1制得的双氢青蒿素β _环糊精包合物与β _环糊精相溶解 度曲线；图7为双氢青蒿素的紫外光谱图；图8为本专利技术实施例1制得的双氢青蒿素β -环糊精包合物(溶剂水)的紫外 光谱图。下面结合附图和实施例详细描述本专利技术图1说明，双氢青蒿素β _环糊精包合物与双氢青蒿素成分一致，且改变了物理性 质，因为在水溶液中有斑点，说明形成了新物相，形成了包合物；图2 5说明，双氢青蒿素β -环糊精包合物与双氢青蒿素与β “环糊精物理混 合物的IR谱有明显的区别，与环糊精的IR谱谱形一致，但振动波数有区别，发生了迁 移，说明形成了包合物；图6说明，双氢青蒿素β-环糊精包合物中双氢青蒿素含量随着β-环糊精比值 加大不断增加，说明形成了包合物。图7 8说明，双氢青蒿素β-环糊精包合物(溶剂水)和双氢青蒿素(溶剂 乙醇)分别用紫外光谱法测定，双氢青蒿素在238nm处有最大吸收，而双氢青蒿素β-环糊 精包合物在256nm处有最大吸收，最大吸收波长发生了位移，说明形成了新的物相，形成了包合物。 具体实施例方式下面以实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术并不局限于这些实施例。实施例1 双氢青蒿素β -环糊精包合物的制备取0. Ig双氢青蒿素溶于IOml丙酮中，得双氢青蒿素丙酮溶液，备用，再取 2gi3 _环糊精溶于IlOml蒸馏水中；室温磁力搅拌条件下向β -环糊精饱和水溶液中加入 双氢青蒿素丙酮溶液，继续搅拌4h，静置过夜，减压挥去丙酮，过滤，滤液冷冻干燥，得白色 粉末1. Sg,即为双氢青蒿素β -环糊精包合物(简称双氢青蒿素包合物)，经紫外光谱检测 法检测，所得包合物中双氢青蒿素含量(双氢青蒿素在包合物中所占的比值)为5. 14%。计 算包合产率(实测双氢青蒿素含量X包合物收得量+双氢青蒿素投入量)为92. 52%。1、确定本实施例所得产品形成包合物的证明(1)采用薄层色谱法测定其包合物是否形成方法为取双氢青蒿素氯仿溶液(Img双氢青蒿素溶于Iml乙醇中)，双氢青蒿素 水溶液(Img双氢青蒿素溶于Iml蒸馏水中)，本实施例制得的双氢青蒿素包合物水溶液 (19mg双氢青蒿素包合物(里面含有Img双氢青蒿素)溶于Iml蒸馏水中)，β -环糊精水 溶液(IOmg β -环糊精溶于Iml蒸馏水中)，分别点样l_20ul，在硅胶G-CMC板上展开，展开 剂苯-乙酸乙酯(8 2)，显示剂为2%香草醛硫酸溶液，结果，薄层色谱图显示双氢青蒿 素氯仿溶液与双氢青蒿素包合物水溶液斑点完全一致，而双氢青蒿素水溶液和β “环糊精 水溶液无斑点(如图1所示)，说明双氢青蒿素环糊精形成了包合物。(2)红外光谱法对本实施例制得的双氢青蒿素β -环糊精包合物、双氢青蒿素与β “环糊精的物 理混合物、β -环糊精和双氢青蒿素做了红外光谱(IR谱)，它们的图谱如图2 5所示，采 用溴化钾压片法，进行IR谱比较，双氢青蒿素包合物与双氢青蒿素与环糊精物理混合 物的IR谱有明显的区别，与环糊精的IR谱谱形一致，但振动波数有区别，发生了迁移， 说明形成了包合物。(3)相溶解度法本文档来自技高网...

【技术保护点】
双氢青蒿素β－环糊精包合物，其特征在于：含有双氢青蒿素和β－环糊精，其中双氢青蒿素和β－环糊精的重量比为１∶５～８０。

【技术特征摘要】
双氢青蒿素β 环糊精包合物，其特征在于含有双氢青蒿素和β 环糊精，其中双氢青蒿素和β 环糊精的重量比为1∶5～80。2.根据权利要求1所述的双氢青蒿素环糊精包合物，其特征在于双氢青蒿素和 β-环糊精的重量比为1 16 45。3.权利要求1或2所述的双氢青蒿素环糊精包合物的制备方法，其特征在于取 配比量的双氢青蒿素溶于乙醇或丙酮中，它们的重量体积比为Ig 50 150ml，得到双氢 青蒿素乙醇或丙酮溶液，备用，再取配比量的β-环糊精溶于蒸馏水中，使β-环糊精生成 饱和水溶液；在搅拌条件下向β-环糊精饱...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄姝华，郑清四，潘梅，
申请(专利权)人：桂林制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：45[中国|广西]