【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，属于有机合成。
技术介绍
1、吲哚-7-甲酸甲酯，英文名称：methyl 1h-indole-7-carboxylate，cas:93247-78-0。吲哚是自然界分别最广泛的杂环化合物之一，其可用于天然药物全合成和药物合成、染料、香料、食品饲料添加剂、农药等领域。吲哚-7-甲酸甲酯是一种重要药物中间体，可合成一些具有生理和药理活性的化合物。吲哚-7-甲酸甲酯中c7位酯基可进一步化学修饰，进而制备出c7位羟乙基、酰胺等功能化的化合物。目前c7位吲哚合成主要通过batcho-leimgruber吲哚合成法，该合成法适用于c4-7位吲哚衍生物的合成，如用邻硝基甲苯与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应、再经过还原、环化制得。
2、文献[journal of organic chemistry,1997,vol.62,#17,p.5838-5845]采用3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯为原料，经过溴代、三苯基磷取代成wittig盐、通过甲醛气体消除、环合共四步合成吲哚-7-甲酸甲酯，收率较低，用到四氯化碳这样危险溶剂和醋酸钯这样的昂贵试剂。其反应方程式如下：
3、
4、文献[organic letters,2006,vol.8,#10,p.2167-2170]采用1-溴-2-硝基苯为原料，与乙烯基格氏试剂反应得到7-溴吲哚，随后插羰反应得到吲哚-7-甲酸甲酯，收率56％，其用到钯催化剂和配体，需要一氧化碳高压合成，对设备要求高，其中钯催化剂成本较高，不适用工
5、
6、针对上述方法的不足，本专利技术采用流程简便，产品质量高，无重金属残留，总收率较高的制备方法，适应其工厂生产，以满足日益增长的市场需求。
技术实现思路
1、为了克服上述技术缺陷，本专利技术公开了一种吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法。以吲哚啉为原料，与二碳酸二叔丁酯对氨基保护得到1-boc-吲哚啉，接着正丁基锂在n,n-配体存在下与碳酸二甲酯反应得到1-boc-吲哚啉-7-羧酸甲酯，随后与偶氮二甲酸二乙酯氧化得到1-boc-吲哚-7-羧酸甲酯，最后脱保护得到吲哚-7-甲酸甲酯。本专利技术工艺流程简单，原料易得，成本低廉，避免用到钯催化剂，更符合工业化生产。
2、本专利技术所述一种吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
3、第一步：将吲哚啉、二碳酸二叔丁酯与有机溶剂混合，升温反应得到1-boc-吲哚啉；
4、第二步：将1-boc-吲哚啉、n,n-配体与四氢呋喃混合，超低温下滴加正丁基锂溶液，随后与碳酸二甲酯反应得到1-boc-吲哚啉-7-羧酸甲酯；
5、第三步：将1-boc-吲哚啉-7-羧酸甲酯、偶氮二甲酸二乙酯和1,2-二氯乙烷混合，升温反应得到1-boc-吲哚-7-羧酸甲酯，减压浓缩，随后加入有机溶剂和二氧化硅反应得到吲哚-7-甲酸甲酯。
6、反应方程式表示如下：
7、
8、进一步地，在上述技术方案中，第一步所述有机溶剂选自乙腈或甲醇。本步反应时，加入催化剂dmap可加速反应，催化剂加入量2-10mol％。
9、进一步地，在上述技术方案中，第一步所述吲哚啉与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:1.15-1.20。
10、进一步地，在上述技术方案中，第二步所述n,n-配体选自反式-n,n'-二甲基-n,n'-双(3,3-二甲丁基)或反式-1,3-二甲基-六氢-2h-苯并咪唑。其化学式如下：
11、
12、进一步地，在上述技术方案中，第二步所述1-boc-吲哚啉、n,n-配体、正丁基锂和碳酸二甲酯摩尔比例为1:0.1-0.3:1.20-1.25:1.30-1.40。
13、进一步地，在上述技术方案中，第三步所述1-boc-吲哚啉-7-羧酸甲酯和偶氮二甲酸二乙酯摩尔比为1:1.20-1.25。
14、进一步地，在上述技术方案中，第三步所述脱保护采用二氧化硅或二氧化硅/蒙脱土k-10混合物(两者重量比日5/1-1/1)。所用量为1-boc-吲哚啉-7-羧酸甲酯重量的10-20％。
15、专利技术有益效果
16、a、第二步中通过加入特定配体在丁基锂拔氢时，将2位导向减少，主要对7位进行拔除，从而高选择性引入羧酸甲酯；第三步脱保护结束，二氧化硅烘干后可重复使用。
17、b、整体工艺简单，未用到钯催化剂，避免产品重金属含量超标，并提高产品品质，每一步的中间体均有市场需求。
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1.一种吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自乙腈或甲醇。
3.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，所述吲哚啉与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:1.15-1.20。
4.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述N,N-配体选自反式-N,N'-二甲基-N,N'-双(3,3-二甲丁基)或反式-1,3-二甲基-六氢-2H-苯并咪唑。
5.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述1-Boc-吲哚啉、N,N-配体、正丁基锂和碳酸二甲酯摩尔比例为1:0.1-0.3:1.20-1.25:1.30-1.40。
6.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第三步中，所述1-Boc-吲哚啉-7-羧酸甲酯和偶氮二甲酸二乙酯摩尔比为1:1.20-1.25。
7.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其
8.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第三步中，所述有机溶剂选自苯甲醚或二乙二醇二甲醚。
...【技术特征摘要】
1.一种吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自乙腈或甲醇。
3.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，所述吲哚啉与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:1.15-1.20。
4.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述n,n-配体选自反式-n,n'-二甲基-n,n'-双(3,3-二甲丁基)或反式-1,3-二甲基-六氢-2h-苯并咪唑。
5.根据权利要求1所述吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯红凤，余德华，
申请(专利权)人：常州琦诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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