【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供结合于塞勒布隆(cereblon)的化合物和其盐，借此调节塞勒布隆活性。在一些实施例中，本文所描述的某些化合物结合于塞勒布隆，引起细胞ikaros家族锌指(ikaros family zinc finger，ikzf)蛋白含量减少。在一些实施例中，本文所描述的某些化合物结合于塞勒布隆，但未引起细胞ikzf蛋白含量减少。在一些实施例中，本文所公开的化合物结合于塞勒布隆，从而引发ikzf蛋白(例如，ikzf2)降解。还公开包含所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的医药组合物，和在各种ikzf2介导的疾病或病症的治疗中使用此类化合物和/或其盐的方法。
技术介绍
1、ikaros家族锌指2(ikzf2)(也称为helios)为在哺乳动物中发现的转录因子的ikaros家族的五个成员中的一者。ikzf2为t细胞活性和功能的关键调节因子。helios的基因缺失引起抗肿瘤免疫反应增强(kim等人,science 350:334-339(2015))。值得注意的是，helios高度表达于调节t细胞(treg)(elkord等人,expert opin.biol.ther.12:1423-1425(2012))，即限制效应t细胞的活性的t细胞亚群中。调节t细胞中helios的选择性缺失导致丧失抑制活性和获取效应t细胞功能(najagawa等人,proc.natl.acad.sci.usa 113:6248-6253(2016)；yates等人,proc.natl.acad.sci.usa 115:2162-2167(2018))
2、据报道，在慢性病毒感染(crawford等人,immunity 40:289-302(2014)；doering等人,immunity 371130-1144(2012)；scott-browne等人,immunity 45:1327-1340(2016))和肿瘤(martinez等人,immunity 42:265-278(2015)；mognol等人,proc.natl.acad.sci.usa 114:e2776-e2785(2017)；pereira等人,j.leukoc.biol.102:601-615(2017)；singer等人,cell 166:1500-1511(2016)；schietinger等人,immunity45:389-401(2016))的情况下，helios表达在“耗竭的”t细胞中有所上调，且在功能异常的嵌合抗原受体(car)t细胞(long等人,nat.med.21:581-590(2015))中也是如此。已在包括t细胞白血病和淋巴瘤的若干血液恶性病中报道helios和各种剪接同源异构体的过度表达或异常表达(nakase等人,exp.hematol.30:313-317(2002)；tabayashi等人,cancersci.98:182-188(2007)；asanuma等人,cancer sci.104:1097-1106(2013))。此外，混合系白血病(mixed lineage leukemia，mll)驱动的骨髓白血病的模型中helios的基因敲低(knockdown)有力地抑制增殖和增加的细胞死亡(park等人,j.clin.invest.125:1286-1298(2015)；park等人,cell stem cell 24:153-165(2019))。
3、当前,抗ctla4抗体在临床上被用于靶向肿瘤中的treg。然而，靶向ctla4通常引起t效应细胞的全身性活化，产生过度毒性和有限的治疗效用。已有高达75％的用抗pd1与抗ctla4的组合治疗的患者报道了3级或更高的不良事件(national cancer institute,division of cancer treatment&diagnosis,common terminology for adverse events(ctcae),https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm)。
4、需要可靶向肿瘤中的treg而不引起t效应细胞的全身性活化的疗法。因此，ikzf2特异性调节剂或降解剂将具有潜力使增强的免疫反应集中于肿瘤内或附近的区域，为治疗由ikzf2介导的疾病提供潜在的更可耐受且毒性更低的疗法。
技术实现思路
1、所公开为结合于塞勒布隆从而调节塞勒布隆活性的化合物。在一些实施例中，本文所描述的某些化合物结合于塞勒布隆，引起细胞ikaros家族锌指(ikzf)蛋白含量减少。在一些实施例中，本文所描述的某些化合物结合于塞勒布隆，但未引起细胞ikzf蛋白含量减少。在一些实施例中，本文所公开的某些化合物结合于塞勒布隆，从而引发ikzf蛋白(例如，ikzf2)降解。还公开包含所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的医药组合物，和在各种ikzf2介导的疾病或病症(包括例如，癌症)的治疗中使用此类化合物和/或其盐的方法。
2、在一个实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解ikzf2的所公开的化合物由式i表示：
3、
4、或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式i的r1、r2、r3、r4、r11、x、y、z、z1、m、n、p、q、r、s和t如实施方式和整个说明书中所定义。
5、在一个实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解ikzf2的所公开的化合物由式ii表示：
6、
7、或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式ii的r1、r2、r3、r4、r11、x、y、z、z1、m、n、p、s和t如实施方式和整个说明书中所定义。
8、在一个实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解ikzf2的所公开的化合物由式iii表示：
9、
10、或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式iii的r1、r2、r3、r4、r11、x、y、z、z1、m、q、r、s和t如实施方式和整个说明书中所定义。
11、在一个实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解ikzf2的所公开的化合物由式iv表示：
12、
13、或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式iv的r1、r2、r3、r4、r11、x、y、z、z1、m、s和t如实施方式和整个说明书中所定义。
14、在一些实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解ikzf2的所公开的化合物由式v表示：
15、
16、或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式v的r1、r2、r3、r4、r11、x、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中X为氢或氘。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中X为氟。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中p为2。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中n为0。
7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中n为1。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R4为氢。
9.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中Z和Z1各自为C-R1。
11.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中Z和Z1各自为N。
12.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中Z或Z1中的一者为C-R1且Z或Z1中的另一者为N。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R1为H。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中m为零。
15.根据权利要求1和3至14中任一权利要求所述的化合物，其中q为1，且r为1。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其具有式III的结构：
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有式IV的结构：
18.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其具有式V的结构：
19.根据权利要求18所述的化合物，其具有式VI的结构：
20.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中选自
21.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中Y为O。
22.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中Y为NR。
23.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其选自表1。
24.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其选自表1A。
25.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其选自表1B。
26.一种医药组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和有效量的根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物。
27.一种用于调节塞勒布隆(cereblon)活性的方法，所述方法包含在其中塞勒布隆经调节的条件下使塞勒布隆与有效量的根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体接触。
28.一种用于降解IKZF2的方法，所述方法包含在其中IKZF2经降解的条件下使IKZF2与有效量的根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体接触。
29.一种降解受试者的IKZF2的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。
30.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含选择其癌症至少部分由IKZF2介导的受试者，且向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。
31.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含选择其癌症至少部分由IKZF2介导的受试者，且向所述受试者施用有效量的包含药学上可接受的赋形剂和有效量的根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体的医药组合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式ii的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中x为氢或氘。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中x为氟。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中p为2。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中n为0。
7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中n为1。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中r4为氢。
9.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中r4为-ch2-o-c(o)-r9或-ch2-o-p(o)(or10)2。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中z和z1各自为c-r1。
11.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中z和z1各自为n。
12.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中z或z1中的一者为c-r1且z或z1中的另一者为n。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中r1为h。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中m为零。
15.根据权利要求1和3至14中任一权利要求所述的化合物，其中q为1，且r为1。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其具有式iii的结构：
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有式iv的结构：
18.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其具有式v的结构：
19.根据权利要求18所述的化合物，其具有式vi的结构：
20.根据权利要求1至16...
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