一种由D-青霉胺制备L-青霉胺的方法技术

技术编号：40922546 阅读：2 留言：0更新日期：2024-04-18 14:46

本发明专利技术属于医药化工技术领域，具体公开了一种由D‑青霉胺制备L‑青霉胺的方法。本发明专利技术先将D‑青霉胺在醋酸/丙酮体系中回流反应，得到DL‑青霉胺中间体；然后将得到的DL‑青霉胺中间体在水中减压回流，生成DL‑青霉胺；再将DL‑青霉胺与甲醇、L‑酒石酸和冰醋酸混合，进行回流反应，得到L‑酒石酸‑L‑青霉胺；最后将L‑酒石酸‑L‑青霉胺进行分离纯化，得到L‑青霉胺。本发明专利技术公开的制备方法总反应步骤少，反应条件温和可控，同时还避免了现有方法中DL‑青霉胺消旋化复杂，总工艺复杂，不适合放大生产的问题。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工，尤其涉及一种由d-青霉胺制备l-青霉胺的方法。

技术介绍

1、青霉胺是一种无色至类白色粉末状晶体，具有光学活性的物质，有d-型、l-型两种类型。目前d-青霉胺的制备方法主要依赖青霉素的降解，例如目前工业化生产主要以青霉素钾盐在正丁醇中与水合肼进行反应，然后通过酸解等操作制备d-青霉胺。d-青霉胺型作为金属螯合剂用于临床，主要用于重金属中毒解毒剂、肝豆病、也可用于类风湿性关节炎及慢性活动性肝炎等免疫性疾病。

2、随着对青霉胺的进一步研究，发现l-青霉胺同样具有良好的药用价值，可作为痉孪和惊厥的诱导剂。l-青霉胺作为一种关键中间体用于合成hiv-1蛋白酶抑制剂可用于新的研究和新药药理、毒性实验，亦可用作治疗艾滋病药品生产的原料。目前国内外有关d-青霉胺的生产较多，而关于研制l-青霉胺的报道很少。

3、美国专利us3980666以dl-青霉胺盐酸盐出发，在丙酮中回流反应后得到第一步中间体(dl-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸盐酸盐)；第一步中间体和乙酸钠在甲酸/乙酸酐体系中反应得到第二步中间体(dl-3-甲酰基-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸)；第二步中间体与l-(+)-苏-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇在不同溶剂中成盐，利用非对应异构体盐的溶解度差异，析出l-3-甲酰基-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸的l-(+)-苏-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇盐，该非对应异构体盐经游离、酸解得到目标产物l-青霉胺。中国专利申请cn113307

4、因此，如何公开一种以d-青霉胺为原料，进行高效的消旋化、较短的操作步骤、高收率制备l-青霉胺成为工业化生产的关键。

技术实现思路

1、有鉴于此，本专利技术提供了一种由d-青霉胺制备l-青霉胺的方法，以解决现有l-青霉胺的制备方法中存在dl-青霉胺制备流程复杂，以及l-青霉胺的制备过程操作步骤多和收率低等问题。

2、为了达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：

3、一种由d-青霉胺制备l-青霉胺的方法，包括以下步骤：

4、1)将d-青霉胺在醋酸/丙酮体系中回流反应，得到dl-青霉胺中间体；

5、2)将步骤1)得到的dl-青霉胺中间体在水中减压回流，生成dl-青霉胺；

6、3)将步骤2)得到的dl-青霉胺与甲醇、l-酒石酸和冰醋酸混合，进行回流反应，得到l-酒石酸-l-青霉胺；

7、4)将步骤3)得到的l-酒石酸-l-青霉胺分离纯化，得到l-青霉胺。

8、优选的，所述步骤1)中d-青霉胺、醋酸和丙酮的质量比为1：6～20：2～8。

9、优选的，所述步骤1)中回流反应的温度为90～98℃，反应的时间为8～12h。

10、优选的，所述步骤2)中水与dl-青霉胺中间体的原料d-青霉胺的质量比为10～50：1。

11、优选的，所述步骤2)中减压回流的真空度为0.05～0.08mpa，减压回流的温度为70～90℃，减压回流的反应终点为减压回流体系中dl-青霉胺中间体消失。

12、优选的，所述减压回流的时间为3～10h。

13、经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：

14、1、本专利技术公开的l-青霉胺制备方法的反应步骤短，仅需两步操作即可完成消旋化反应，且消旋化收率高，由dl中间体(dl-青霉胺中间体)制备消旋体基本属于定量反应；

15、2、本专利技术公开的反应过程中产生的三废污染少，反应条件温和，无危险反应；

16、3、本专利技术公开的由d-青霉胺制备l-青霉胺的反应总体收率高，反应简单，便于推广和扩大生产。

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【技术保护点】

1.一种由D-青霉胺制备L-青霉胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种由D-青霉胺制备L-青霉胺的方法，其特征在于，所述步骤1)中D-青霉胺、醋酸和丙酮的质量比为1：6～20：2～8。

3.根据权利要求2所述的一种由D-青霉胺制备L-青霉胺的方法，其特征在于，所述步骤1)中回流反应的温度为90～98℃，反应的时间为8～12h。

4.根据权利要求1～3任一项所述的一种由D-青霉胺制备L-青霉胺的方法，其特征在于，所述步骤2)中水与DL-青霉胺中间体的原料D-青霉胺的质量比为10～50：1。

5.根据权利要求4所述的一种由D-青霉胺制备L-青霉胺的方法，其特征在于，所述步骤2)中减压回流的真空度为0.05～0.08MPa，减压回流的温度为70～90℃，减压回流的反应终点为减压回流体系中的DL-青霉胺中间体消失。

6.根据权利要求5所述的一种由D-青霉胺制备L-青霉胺的方法，其特征在于，所述减压回流的时间为3～10h。

【技术特征摘要】

1.一种由d-青霉胺制备l-青霉胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种由d-青霉胺制备l-青霉胺的方法，其特征在于，所述步骤1)中d-青霉胺、醋酸和丙酮的质量比为1：6～20：2～8。

3.根据权利要求2所述的一种由d-青霉胺制备l-青霉胺的方法，其特征在于，所述步骤1)中回流反应的温度为90～98℃，反应的时间为8～12h。

4.根据权利要求1～3任一项所述的一种由d-青霉胺制备l-青霉...

【专利技术属性】
技术研发人员：季俊虬，唐世超，赵珊珊，胡景晨，李琳莉，裴林，
申请(专利权)人：合肥诚志生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：

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