【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种立他司特中间体的制备方法。
技术介绍
1、立他司特（lifitegrast）是一种新型的小分子整合素抑制剂，体外研究显示lifitegrast可抑制与干眼症相关的炎症因子，具体结构如下：
2、
3、立他司特。
4、其中，3-甲砜基-l-苯丙氨酸苄酯是合成lifitegrast的关键中间体之一。现有技术中报道多种立他司特中间体制备的方法。例如专利cn111471003a公开了一种立他司特中间体的制备方法，合成路线如下
5、。
6、但是该路线的起始物料较为昂贵，并且用到了价格高昂的过渡金属钯催化剂以及配体；格氏锌试剂的制作比较困难，条件苛刻，工艺复杂，收率低，显然不适合放大反应。
7、再例如专利cn104797574a公开了两种合成3-甲砜基-l-苯丙氨酸的方法：a.合成路线3-溴-l-苯基丙氨酸为起始原原料,经保护基保护，甲磺酰基取代，再脱保护基，该路线以3-溴-l-苯基丙氨酸为起始原料，该产品未达到工业化生产，试剂级原料相当昂贵。
8、
9、b.以3-甲磺酰基苯甲醛为起始原料，经过三步反应得到中间体，该路线要用到贵金属催化剂及配体做不对称氧化，成本高，而且手性度不高。
10、。
11、再比如专利cn106947792a公开了一种间-甲砜基-l-苯丙氨酸的方法，合成路线如下：
12、。
13、该方法以3-溴苯甲醛做为起始原料，经过四步反应得到中间
14、再比如专利cn113072471a公开了一种利非司特中间体及其制备方法，合成路线如下：
15、，
16、但是该路线操作繁琐，收率低，不适合工业化生产。
17、所以，当前迫切需要开发一种能够简化合成步骤、降低生产成本、提高生产效率，适合放大生产的3-甲砜基-l-苯丙氨酸苄酯的制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了一种立他司特中间体的制备方法，通过3-溴苯甲醛和乙酰甘氨酸为原料制备立他司特中间体——3-甲砜基-l-苯丙氨酸苄酯，反应条件温和、收率高、纯度好，对环境友好，能够实现工业化生产。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术提供了一种立他司特中间体的制备方法，包括以下步骤：
4、s1、以3-溴苯甲醛和乙酰甘氨酸为原料，进行erlenmeyer-plöchl吖内酯合成反应和水解反应得到式i所示的化合物，；
5、s2、以式i所示的化合物为底物，在金属粉末和酸的条件下，经还原反应得到式ii所示的化合物，反应路线如下：
6、；
7、s3、对式ii所示的化合物进行酶拆解，分别得到式iii和式iv所示的化合物，反应路线如下：
8、。
9、具体地，所述步骤s3的反应路线为：
10、；
11、s4、式iii所示的化合物经碱调节ph、叔丁氧羰基保护和萃取制备式v所示的化合物，反应路线如下：
12、；
13、s5、以式v所示的化合物为底物，引入甲砜基团、通过苄酯保护和脱叔丁氧羰基保护基制备得到式ⅷ所示的化合物，即3-甲砜基-l-苯丙氨酸苄酯，反应路线如下：
14、。
15、优选地，步骤s1和步骤s2中，所述的式i所示的化合物与式ii所示的化合物中，r为卤素原子，r2为c1-c6烷基。
16、进一步优选地，步骤s1和步骤s2中，所述的式i所示的化合物与式ii所示的化合物中，r为f、cl或br，r2为ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch＝ch2、c6h5、ch2c6h5或coohch2ch2。
17、优选地，步骤s2所述金属粉末包括铁粉、镁粉、锌粉中的至少一种；步骤s2所述的酸为所述酸的溶液为酸的水溶液、酸的1,4-二氧六环、酸的已酸乙酯溶液、酸的甲醇溶液、酸的乙醇溶液、酸的异丙醇溶液中的至少一种。
18、优选地，步骤s2中所述的式i所示的化合物、金属粉末与酸的摩尔比为1：1.2-2.4：1.2-6.0。
19、优选地，步骤s2还包括将式i所示的化合物加入溶剂中的步骤。
20、优选地，所述溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
21、优选地，步骤s2还包括经过还原反应后进行萃取的步骤，所述萃取的溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
22、优选地，步骤s3所述的酶为水解酶，包括脂肪酶、蛋白质酶、酯酶或酰化酶；步骤s3所述式ii所示的化合物的浓度为50-1000g/l。
23、优选地，所述脂肪酶包括但不限于南极假丝酵母脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、洋葱假单胞菌脂肪酶ps、脂肪酶lipozyme tl im和酒曲酶脂肪酶。
24、优选地，所述蛋白质酶包括但不限于胰凝乳蛋白酶、组织蛋白酶、木瓜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶。
25、优选地，所述酯酶包括但不限于猪肝酯酶ple、酯酶ro、米曲霉tl重组体、大肠杆菌酯酶bs1重组体和大肠杆菌酯酶bs2重组体。
26、优选地，所述酰化酶包括但不限于猪肝脏酰化酶、来源于大肠杆菌的酰化酶、来源于黑曲霉菌的酰化酶、酰化酶amacy和酰化酶amid。
27、优选地，步骤s3所述酶拆解的条件为：反应温度为10℃-50℃，反应时间为0.1-240小时，ph为5-9；步骤s2所述还原反应的温度为零下10℃-10℃。
28、进一步优选地，步骤s3所述酶拆解的条件为：反应温度为20℃-40℃，反应时间为0.5-120小时，ph为5.5-7.5。
29、更进一步优选地，步骤s3所述酶拆解的条件为：反应温度为25℃-35℃，反应时间为1-72小时，ph为5.8-7.3。
30、更进一步优选地，步骤s3所述酶拆解的条件为：反应温度为25℃-35℃，反应时间为3-10小时，ph为6.5-7.0。
31、具体地，所述水解酶为游离形式的酶、固定化酶或菌体形式的酶。
32、优选地，步骤s4所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺中的至少一种；所述ph为5.0-14.0。
33、优选地，步骤s4所述萃取后还需要进行胺成盐纯化步骤或打浆步骤。
34、优选地，所述胺成盐纯化步骤中的胺为三乙胺、二乙胺、苄胺、二苄胺、二环己基胺、氨水中的至少一种；所述打浆的溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、正戊烷、环戊烷和石油醚中的至少一种。
35、相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
36、本专利技术提供了一种新的3-甲砜本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1和步骤S2中，所述的式I所示的化合物与式II所示的化合物中，R为卤素原子，R2为C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S1和步骤S2中，所述的式I所示的化合物与式II所示的化合物中，R为F、Cl或Br，R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH＝CH2、C6H5、CH2C6H5或COOHCH2CH2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2所述金属粉末包括铁粉、镁粉、锌粉中的至少一种；步骤S2所述的酸为所述酸的溶液为酸的水溶液、酸的1,4-二氧六环、酸的已酸乙酯溶液、酸的甲醇溶液、酸的乙醇溶液、酸的异丙醇溶液中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述的式I所示的化合物、金属粉末与酸的摩尔比为1：1.2-2.4：1.2-6.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S3所述的酶为水解酶，包括脂肪酶、蛋白质酶
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S3所述酶拆解的条件为：反应温度为10℃-50℃，反应时间为0.1-240小时，pH为5-9；步骤S2所述还原反应的温度为零下10℃-10℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S4所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二乙胺中的至少一种；所述pH为5.0-14.0。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S4所述萃取后还需要进行胺成盐纯化步骤或打浆步骤。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述胺成盐纯化步骤中的胺为三乙胺、二乙胺、苄胺、二苄胺、二环己基胺和氨水中的至少一种；所述打浆的溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、正戊烷、环戊烷和石油醚中的至少一种。
...【技术特征摘要】
1.一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s1和步骤s2中，所述的式i所示的化合物与式ii所示的化合物中，r为卤素原子，r2为c1-c6烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤s1和步骤s2中，所述的式i所示的化合物与式ii所示的化合物中，r为f、cl或br，r2为ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch＝ch2、c6h5、ch2c6h5或coohch2ch2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s2所述金属粉末包括铁粉、镁粉、锌粉中的至少一种；步骤s2所述的酸为所述酸的溶液为酸的水溶液、酸的1,4-二氧六环、酸的已酸乙酯溶液、酸的甲醇溶液、酸的乙醇溶液、酸的异丙醇溶液中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s2中所述的式i所示的化合物、金属粉末与酸的摩尔比为1：1.2-2.4：1.2-6.0。
6....
【专利技术属性】
技术研发人员：白骅，张福利，何永富，武传俊，胡江渊，潘海波，
申请(专利权)人：浙江博崤生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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