【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于晶型药物分子，具体涉及一种异丙托溴铵新晶体及其制备方法。
技术介绍
1、异丙托溴铵(ipratropium bromide)，化学名为(8r)-3α-羟基-8-异丙基-1αh,5αh-溴化托品(±)-托品酸盐，是一种对支气管平滑肌m受体有较高选择性的强效抗胆碱药，由勃林格殷格翰研发，于1986年在美国批准上市，通过吸入给药用于治疗慢性阻塞性肺病(copd)和哮喘恶化，还用于治疗和预防轻微和中度支气管哮喘，尤其是伴有心血管系统疾病的哮喘，也与沙丁胺醇联合用于治疗哮喘。其为白色或类白色结晶性粉末，cas号：22254-24-6，其化学结构式如下所示：
2、
3、药物晶型的不同，会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理ph 7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。异丙托溴铵属于多晶态化合物，不同的结晶方法会产生不同的晶型，而不同的异丙托溴铵晶体具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，这些性质将直接影响原料药和制剂的稳定性及制剂的制备工艺。
4、目前关于异丙托溴铵的相关文献报道众多，已经有关于其制备及其晶体的研究报道，如jagdeep shur等在文献(journal of pharmacy and pharmacology,2012,64,1326-1336)中报道了用超临界co2作为反溶剂将异丙托溴铵饱和溶液中的溶剂与溶质分离开制备异丙托溴铵无水晶体的方法，和由异丙托溴铵的过饱和溶液培养适量晶体、然后筛选一定量的晶体作为晶种、再将晶种加入到异丙托溴铵饱和溶液
5、此外，专利cn110845491a公开了一种异丙托溴铵晶体及其制备方法：将异丙托溴铵加入到良性溶剂中，缓慢加热搅拌溶解，待溶液澄清后，滴加不良溶剂，缓慢降低温度析晶，降至一定温度后，静置析晶，过滤烘干得异丙托溴铵无水晶体。专利cn110845492a公开了一种异丙托溴铵一水合物及其制备方法：将异丙托溴铵加入到良性溶剂中，缓慢加热搅拌溶解并滴加一定量的纯化水，待溶液澄清后，滴加不良溶剂，缓慢降低温度析晶，降至一定温度后，静置析晶，过滤烘干得异丙托溴铵一水合物。专利cn113121522a公开了一种异丙托溴铵晶体及其制备方法：将异丙托溴铵与纯化水混合后加热溶解，再自然冷却，搅拌至少1.5h后加入质量分数为95％以上的乙醇，再冷却降温，过滤，减压干燥得异丙托溴铵晶体。
6、研究表明，异丙托溴铵存在化学稳定性较差，容易变质的问题，其在溶液状态下的杂质含量会随着环境温度的升高而增大，从而极大的影响了产品纯度及制剂稳定性，这一问题也给异丙托溴铵的储存或使用带来一定的潜在问题。上述专利中制备的异丙托溴铵晶体虽然一定程度上提高了稳定性和溶解性，但为进一步减少异丙托溴铵杂质的生成，提高其制剂稳定性及生物利用度，仍有必要进一步研究寻找更具药用优势的异丙托溴铵晶体，为异丙托溴铵在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥异丙托溴铵的药用价值。
技术实现思路
1、基于现有技术中存在的不足，本专利技术提供一种异丙托溴铵新晶体，其具有较好的稳定性、较低的吸湿增重，为异丙托溴铵的制剂生产提供了一种优质的原料选择。
2、本专利技术的具体技术方案如下：
3、本专利技术第一方面提供一种异丙托溴铵新晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在8.76±0.2°，10.26±0.2°，12.68±0.2°，13.75±0.2°，14.08±0.2°，15.23±0.2°，15.59±0.2°，17.21±0.2°，18.40±0.2°，20.30±0.2°，22.43±0.2°，25.11±0.2°，27.37±0.2°，29.04±0.2°处有特征峰。
4、优选地，所述异丙托溴铵新晶体，使用cu-kα辐射，其特征峰具有图1所示的x射线粉末衍射图谱。
5、优选地，所述异丙托溴铵新晶体，在差示扫描量热曲线(dsc)中，存在一个吸热峰，为247.61℃，所述晶体存在图2所示的dsc-tga图谱。
6、本专利技术第二方面提供一种异丙托溴铵新晶体的制备方法，具体步骤如下：将异丙托溴铵加入到正丁醇和甲醇的混合溶剂中，加热搅拌至全部溶解后，降温析晶，过滤，干燥，得异丙托溴铵新晶体。
7、优选地，所述异丙托溴铵与正丁醇的质量体积比为1：3～5，g/ml，优选：1：4，g/ml。
8、优选地，所述甲醇与正丁醇的体积比为1：1～3，优选：1：2。
9、优选地，所述的加热溶解温度为60～75℃，优选68～72℃。
10、优选地，所述的降温速度为0～5℃/h。
11、优选地，所述的析晶温度为20～30℃，优选20～25℃。
12、优选地，所述的析晶时间为3～6h，优选3～4h。
13、优选的，所述的干燥方式为真空干燥，干燥温度为50～70℃，干燥时间为5～8h。
14、本专利技术第三方面提供一种本专利技术中所定义的异丙托溴铵新晶体作为活性成分在制备治疗慢性阻塞性肺病和哮喘类药物中的应用。
15、本专利技术第四方面提供一种药物组合物，该组合物包含本专利技术所述的异丙托溴铵晶体，并混有其它药学上可接受的组分。
16、优选地，所述药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
17、优选地，所述其它药学上可接受的组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。
18、优选地，所述的药物组合物为吸入剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂等。
19、与现有技术相比，本专利技术提供的异丙托溴铵新晶体具有优异的化学稳定性及溶解性，动物实验证明本专利技术提供的异丙托溴铵新晶体对copd模型大鼠的治疗效果更佳，本专利技术为异丙托溴铵的制剂生产提供了一种优质的原料选择。其次，本专利技术提供的异丙托溴铵新晶体的制备方法操作简单，条件温和，可以高收率、高纯度制得目标产品，能够更好地适用于药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
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1.一种异丙托溴铵新晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.76±0.2°，10.26±0.2°，12.68±0.2°，13.75±0.2°，14.08±0.2°，15.23±0.2°，15.59±0.2°，17.21±0.2°，18.40±0.2°，20.30±0.2°，22.43±0.2°，25.11±0.2°，27.37±0.2°，29.04±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的异丙托溴铵新晶体，其特征在于，其特征峰具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。
3.根据权利要求1所述的异丙托溴铵新晶体，其特征在于，所述晶体存在图2所示的DSC-TGA图谱。
4.一种权利要求1-3任一所述异丙托溴铵新晶体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：将异丙托溴铵加入到正丁醇和甲醇的混合溶剂中，加热搅拌至全部溶解后，降温析晶，过滤，干燥，得异丙托溴铵新晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述异丙托溴铵与正丁醇的质量体积比为1：3～5，g/ml。
6.根据权利要求4所述的制备方法，
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述加热溶解温度为60～75℃。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为20～30℃。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为3～6h。
10.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包含权利要求1-3任一所述的异丙托溴铵新晶体，并混有其它药学上可接受的组分。
...【技术特征摘要】
1.一种异丙托溴铵新晶体，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在8.76±0.2°，10.26±0.2°，12.68±0.2°，13.75±0.2°，14.08±0.2°，15.23±0.2°，15.59±0.2°，17.21±0.2°，18.40±0.2°，20.30±0.2°，22.43±0.2°，25.11±0.2°，27.37±0.2°，29.04±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的异丙托溴铵新晶体，其特征在于，其特征峰具有图1所示的x射线粉末衍射图谱。
3.根据权利要求1所述的异丙托溴铵新晶体，其特征在于，所述晶体存在图2所示的dsc-tga图谱。
4.一种权利要求1-3任一所述异丙托溴铵新晶体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙丽佳，刘红江，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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