包含肉毒、非离子型表面活性剂、氯化钠和蔗糖的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有肉毒神经毒素复合物（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ或Ｇ型）或高纯度肉毒神经毒素（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ或Ｇ型）和表面活性剂的固体或液体药物组合物。尤其本发明专利技术涉及含有结晶剂的固体或液体药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含肉毒神经毒素的药物组合物。目前使用最多的肉毒神经毒素是A型肉毒神经毒素。该神经毒素是在肉毒杆菌(Clostridium botulinum)菌株存在的情况下，在发酵中产生的。A型肉毒神经毒素复合物(其包含A型肉毒神经毒素和至少另一种无毒蛋白质)是广泛用于现代医学中的有效成分。基于这种复合物的药物组合物的例子为申请人的公司最近销售的产品Dysport。在可以使用A型肉毒神经毒素复合物的最普通的医学适应证中，人们可以提及许多肌肉障碍(例如睑痉挛、半面痉挛、斜颈、痉挛状态、紧张性头痛、背部疼痛或皱纹)，以及其他障碍例如偏头痛的治疗。或者，如在PCT申请WO96/11699或WO97/35604中所公开的，高纯度的肉毒毒素(也就是没有其复合的无毒蛋白质的肉毒神经毒素)可以代替相应的肉毒毒素复合物。目前，上市的肉毒神经毒素组合物包含人血清白蛋白。然而，人们已经表达了对白蛋白的一些担心(见例如在PCT申请WO01/58472中)。为此，现在制药业正在考虑在药物组合物中用其他稳定剂找出对白蛋白的可替代性稳定剂。PCT专利申请WO01/58472中公开了一种可能的方案。在该文献中，白蛋白以多糖(也就是超过两个糖分子单体的聚合体)代替，其在肉毒神经毒素组合物中起稳定剂的作用。一种可替代的方案是PCT专利申请WO97/35604或美国专利Nos.5,512,547和5,756,468中描述的方案。在这些文献中，公开了纯的肉毒神经毒素(也就是没有其复合的无毒蛋白质的肉毒神经毒素)可以通过海藻糖进行稳定。本申请人出乎意料地发现，表面活性剂具有足够的稳定作用，以在肉毒神经毒素组合物中代替PCT专利申请WO01/58472中的白蛋白、多糖或PCT专利申请WO97/35604中的海藻糖。因此，本专利技术涉及表面活性剂用于稳定包含作为有效成分的肉毒毒素的固体或液体药物组合物的用途。肉毒毒素应理解为天然存在的肉毒毒素或任意重组产生的肉毒毒素。天然存在的肉毒毒素应理解为来源于梭状芽胞杆菌属(Clostridium)物种的高纯度肉毒神经毒素或来源于梭状芽胞杆菌属物种的肉毒神经毒素复合物。在本申请中，高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)意思是指除包含至少另一种蛋白质的复合物以外的肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)。换句话说，高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)与肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)相比不包含有意义数量的任意其他梭状芽胞杆菌属物种来源的蛋白质。优选地，根据本专利技术，肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素将从由A型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素、B型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素以及F型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素组成的组中进行选择。更优选地，肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素将从由A型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素和F型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素组成的组中进行选择。更特别地，肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素将是A型肉毒神经毒素复合物和高纯度肉毒神经毒素。A型肉毒神经毒素应理解为任意A型肉毒毒素，而且特别是A1、A2或A3型肉毒神经毒素。经必要的修正，该定义应用于其他血清型的毒素。根据本专利技术使用的或包含于如上所述药物组合物中的高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)可以容易地从相应的肉毒神经毒素复合物中获得，例如如在Current Topics in Microbiologyand Immunology(1995)，195，p.151-154中所解释的。高纯度肉毒杆菌毒素(A、B、C、D、E、F或G型)是通过例如，纯化适当的发酵培养基(例如，包含肉毒杆菌并放置发酵的富集肉的培养基肉汤-该肉汤可以是，例如，在Current Topics in Microbiology andImmunology(1995)，195，p.150和DasGupta、″Microbial foodtoxicants.Clostridium botulinum toxins.CRC handbook of foodbornediseases of biological origin″，CRC Boca Raton，p.25-56中所描述的肉汤)获得的。当在根据本专利技术的组合物中包括高纯度肉毒神经毒素时，毒素的纯度应优选地高于80％，更优选地高于90或95％而且以更加特别优选的方式高于98％或99％。例如，可以通过使用在本申请中描述的纯度测定法评价纯度。本专利技术也涉及含有(a)肉毒毒素，和(b)表面活性剂的固体或液体药物组合物。根据本专利技术的特殊变体，药物组合物将是固体药物组合物而且将基本上由(a)肉毒毒素，和(b)表面活性剂组成。根据本专利技术另一个特殊变体，药物组合物将是液体药物组合物而且将基本上由(a)肉毒毒素，(b)表面活性剂，和(c)水组成。在上面提到的药物组合物中，表面活性剂将是稳定肉毒毒素的这种。根据本专利技术的固体药物组合物可以例如通过冻干包含如前面提到的组分(a)和(b)的无菌水溶液获得。根据本专利技术的液体药物组合物将通过混合组分(a)和(b)的固体(例如冻干的)混合物与无菌水获得。根据本专利技术，要冻干的溶液或液体药物组合物中所述组分(a)和(b)的浓度将优选如下该溶液的每毫升溶液将包含从50到10,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，优选地每毫升溶液中从50到3,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)，更优选地每毫升溶液中从100到2,500 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)而且最优选地每毫升溶液中从100到2,000 LD50单位的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)；表面活性剂的浓度将从超过临界胶束浓度到1％v/v浓度，而且就聚山梨酯80来说特别地从大约0.005％到0.02％v/v。优选地，表面活性剂将是非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂特别包括聚山梨酯类和嵌段共聚物如泊洛沙姆类(也就是聚乙烯和丙二醇的共聚物)。根据本专利技术优选的变体，表面活性剂将是聚山梨酯。更优选地，包括于根据本专利技术的组合物中的聚山梨酯将有从20到100单体单元(优选地大约80)的平均聚合度，而且例如可以是聚山梨酯80。同样优选地，聚山梨酯应来源于植物。根据本专利技术优选的执行方式，固体或液体药物组合物也将包含结晶剂(crystalline agent)。结晶剂意思是指尤其对冻干的肉毒神经毒素复合物(A、B、C、D、E、F或G型)或高纯度肉毒神经毒素(A、B、C、D、E、F或G型)保持机械上强的块状结构的物质。当包括于固体制剂中时，结晶剂也有膨胀效应。结晶剂特别地包括氯化钠。与在现有技术(见例如Goodnough，M.C.和Johnson，E.A.，Applied and EnvironmentalMicrobiolo本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体或液体药物组合物，它含有：　　　　（ａ）肉毒神经毒素复合物（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ或Ｇ型）或高纯度肉毒神经毒素（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ或Ｇ型），和　　　　（ｂ）表面活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P韦伯，M怀特，J帕廷顿，
申请(专利权)人：伊普森有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]