一种ｐＨ值响应性微凝胶的制备方法，是将甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸和Ｎ，Ｎ′－双（丙烯酰）胱胺配制成水相溶液，聚氧乙烯基（３）油醚和聚氧乙烯基（１０）油醚加入异辛烷中配制成油相溶液，水相溶液滴加至油相溶液中形成微乳液，向６０～９０℃的微乳液中滴加引发剂水溶液反应得到ｐＨ响应性微凝胶乳液。本发明专利技术制备得到的微凝胶具有优良的生物相容性，可生物降解，溶胀率大，其水分散液在体积分数２．７％、ｐＨ＝７条件下可以发生凝胶化，体积分数为１０％的微凝胶水分散液凝胶化后的储能模量可达８×１０３，且随剪切角速度变化平稳，适用于软组织的修复。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于高分子材料制备
，涉及一种微凝胶的制备方法，特别是涉及 。
技术介绍
当今社会生活节奏不断加快，生活压力不断增大，腰椎间盘突出症等退行性疾病 变得越来越普遍，成为了长期困扰人们的一大健康问题。此类疾病大都需要通过手术等治 疗方法来缓解病人的痛苦，然而，这些治疗方法难免会有创伤面大、康复时间长、治疗费用 高等一系列问题。为了克服以上缺点，医学界已经开始通过将可注射材料与细胞的混合液 注入欲修复部位的微创治疗方法来治疗一些退行性病变。因此，可注射型组织修复材料的 合成与制备也受到了极大的关注。目前使用的可注射组织修复材料大都为可注射的水凝胶材料，包括以天然高分子 为基础的水凝胶材料和人工合成高分子水凝胶材料两大类。第一种材料在使用过程中普遍 存在降解速度较快和容易引起机体特异性反应等缺点；第二种材料是人工合成的非生物性 材料，其中有些材料具有一定的刺激响应性能，在受到外界环境因素改变的影响下，可以发 生一定的化学物理变化，从流动态转变为凝胶态，但该类物质大都生物相容性较差。现在研究较多的是以N-异丙基丙烯酰胺为主的温敏性水凝胶材料。此类材料在 人体内不能降解，长期存在会在植入位置形成包囊，从而引起自身免疫紊乱。此外，可注射 的水凝胶材料大都是将水凝胶的预聚体或轻度交联的水凝胶注入欲修复部位，存在残留单 体不能除去、响应凝胶化所需时间长、体系粘度大容易堵塞针管、使用不便等问题。针对以上问题，可将智能微凝胶应用于组织修复。智能微凝胶是指粒径在5nm至 5 μ m之间，可以对外部环境变化做出响应，产生相应的物理结构和化学性质变化的一类分 子内高度交联的聚合物胶体粒子。PH响应性微凝胶就属于一种智能微凝胶，它可以随环 境PH值的变化而发生相转变，这类凝胶大分子网络中具有可解离成离子的基团(羧基、磺 酸基或氨基等)，能根据环境PH值变化夺取或释放质子，由于网络中增加了离子，离子强度 的变化引起体积的变化。此类微凝胶具有体积小、响应速度快、分散液流动性好等优点，可 以在体外事先配制一定浓度的微凝胶分散液，再通过注射方法将分散液注入人体欲修复部 位，利用智能微凝胶所具有的响应性能，使其在体内发生由微凝胶分散液到凝胶态的相转 变，对受损的软组织进行修复。在相转变过程中，由于微凝胶粒子的溶胀，其体积变大，使得 其在注入的封闭组织空间内产生一定的溶胀压力，该压力足够大时，就可以起到暂时替代 原有受损组织的作用。目前合成微凝胶的方法包括溶液聚合、分散聚合、悬浮聚合、乳液聚合、反相微乳 液聚合等。相对于其它方法而言，反相微乳液聚合合成的微凝胶粒子粒径较小，大都为纳米 级粒子，而且生成的微凝胶粒子粒径分布比较均勻。但是反相微乳液聚合体系中乳化剂含 量普遍偏高，通常占总体系质量的10% 20%，后期产物处理过程中不易将其完全除去， 使得到的微凝胶在生物医学方面的应用受到了一定的限制。英国Saunders小组用种子乳液聚合法合成了聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸/ 丁 二醇二丙烯酸酯)微凝胶和聚(甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/乙二醇二甲基丙烯酸酯) 微凝胶，研究了二者PH响应下的溶胀行为，以及胶态微凝胶分散体的流变性，并得出其微 凝胶分散液凝胶化的PH值为6. 4，凝胶化适宜的分散液体积分数10%。Saunders的 研究中选用的单体和交联剂都不属于可生物降解原料，因此其制得的微凝胶不具有生物降 解性，使得合成的微凝胶在实际应用中受到了限制。此外，Saunders的研究中还存在用于 注射的微凝胶分散液浓度较高的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种通过改进的反相微乳液聚合法制备可生物降解的PH值 响应性微凝胶的制备方法，采用该方法制备的微凝胶分散液可以用作可注射型组织修复材 料，以解决传统反相微乳液聚合法存在的乳化剂含量偏大，人工合成的微凝胶不可降解、用 于注射的分散液浓度偏高等问题，同时得到一种新的软组织修复材料。本专利技术的pH值响应性微凝胶的制备方法包括以下步骤1)配制水相溶液将甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸和N，N'-双(丙烯酰)胱胺加入去离子水中， 常温下搅拌配制成均一透明的水相溶液，该水相溶液中的各组分满足以下条件甲基丙烯 酸羟乙酯与甲基丙烯酸的摩尔比为1 4 1，甲基丙烯酸羟乙酯与甲基丙烯酸的总质量为 水相溶液质量的20% 50%，N，N'-双(丙烯酰)胱胺的质量占甲基丙烯酸羟乙酯与甲 基丙烯酸总质量的0. 5% 4% ；2)配制油相溶液将聚氧乙烯基(3)油醚和聚氧乙烯基(10)油醚加入异辛烷中，常温下搅拌配制 成均一透明的油相溶液，该油相溶液中的各组分满足以下条件异辛烷的质量为步骤1)配 制的水相溶液质量的1 3倍，聚氧乙烯基(3)油醚与聚氧乙烯基(10)油醚的质量比为 0.8 1.5 1，聚氧乙烯基(3)油醚与聚氧乙烯基(10)油醚的总质量占水相溶液与油相 溶液总质量的3% 6% ；3)配制微乳液在常温和持续搅拌条件下，将水相溶液以0. 5 1. 5mL/min的滴加速度滴加至油 相溶液中形成均一透明的微乳液体系，滴加时间30 60min ；4)制备PH响应性微凝胶搅拌下，将步骤3)中配制的微乳液加热至60 90°C，通氮气30 60min后，滴加 引发剂水溶液，保温通氮气条件下继续反应200 360min，自然冷却后得到pH响应性微凝 胶乳液。其中，所述的引发剂水溶液是过硫酸铵、过硫酸钾或偶氮二异丁基脒盐酸盐中任 意一种引发剂的水溶液。过硫酸铵或过硫酸钾的水溶液是将质量为甲基丙烯酸羟乙酯与甲基丙烯酸总质 量0.5% 1.5%的过硫酸铵或过硫酸钾加入去离子水中，搅拌使之完全溶解，配制成质量 分数为10% 20%的引发剂水溶液。偶氮二异丁基脒盐酸盐的水溶液是将质量为甲基丙烯酸羟乙酯与甲基丙烯酸总质量0.5% 1.5%的偶氮二异丁基脒盐酸盐加入水中，搅拌使之完全溶解，配制成质量分 数为10% 25%的引发剂水溶液。本专利技术还可以将得到的微凝胶乳液进一步提纯后得到微凝胶白色固体粉末，其方 法是将得到的微凝胶乳液用丙酮破乳，以丙酮洗涤3 6次，得到的沉淀经真空干燥后，加 入少量去离子水，装入透析袋，放入去离子水中透析，透析后的微凝胶分散液经过高速离心 后得到固态微凝胶胶粒，再经冷冻干燥得到PH值响应型微凝胶白色固体粉末。其中，所述的真空干燥是在50 60°C、真空度90 120kPa条件下真空干燥6 8小时。所述的透析是在去离子水中透析3 6周，期间每6 8小时换水一次，以除去未 反应的单体、乳化剂和小分子物质。所述的冷冻干燥是在-50 _60°C、真空度5 IOPa条件下冷冻干燥4 6小时。本专利技术制备得到的pH值响应型微凝胶白色固体粉末在使用时，可以根据需要配 制成相应浓度的微凝胶水分散液。其方法是称取所需质量的微凝胶固体粉末，向其中加入 一定体积的预先调节好PH值的去离子水，超声分散使其混合均勻。使用时，用针筒直接抽 取该水分散液即可。去离子水的PH值用0. lmol/L的NaOH或HCl进行调节。本专利技术选用美国FDA认证的具有良好生物相容性的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和 甲基丙烯酸(MAA)为聚合单体，合成微凝胶目标产物，其聚合产物具有优良的生物相容性， 不会引起机体不良反应。本专利技术选用了目前本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种ｐＨ值响应性微凝胶的制备方法，包括以下步骤： １）配制水相溶液 将甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸和Ｎ，Ｎ′－双（丙烯酰）胱胺加入去离子水中，常温下搅拌配制成均一透明的水相溶液，该水相溶液中的各组分满足以下条件：甲基丙烯酸羟乙酯与甲基丙烯酸的摩尔比为１～４∶１，甲基丙烯酸羟乙酯与甲基丙烯酸的总质量为水相溶液质量的２０％～５０％，Ｎ，Ｎ′－双（丙烯酰）胱胺的质量占甲基丙烯酸羟乙酯与甲基丙烯酸总质量的０．５％～４％； ２）配制油相溶液 将聚氧乙烯基（３）油醚和聚氧乙烯基（１０）油醚加入异辛烷中，常温下搅拌配制成均一透明的油相溶液，该油相溶液中的各组分满足以下条件：异辛烷的质量为步骤１）配制的水相溶液质量的１～３倍，聚氧乙烯基（３）油醚与聚氧乙烯基（１０）油醚的质量比为０．８～１．５∶１，聚氧乙烯基（３）油醚与聚氧乙烯基（１０）油醚的总质量占水相溶液与油相溶液总质量的３％～６％； ３）配制微乳液 在常温和持续搅拌条件下，将水相溶液以０．５～１．５ｍＬ／ｍｉｎ的滴加速度滴加至油相溶液中形成均一透明的微乳液体系，滴加时间３０～６０ｍｉｎ； ４）制备ｐＨ响应性微凝胶 搅拌下，将步骤３）中配制的微乳液加热至６０～９０℃，通氮气３０～６０ｍｉｎ后，滴加入引发剂水溶液，保温通氮气条件下继续反应２００～３６０ｍｉｎ，自然冷却后得到ｐＨ响应性微凝胶乳液。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：申迎华，李国卿，树学锋，刘慧敏，张爱琴，
申请(专利权)人：太原理工大学，
类型：发明
国别省市：14[中国|山西]
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