一种２１（Ｓ）阿加曲班的定向合成方法。定向合成方法是以（２Ｒ，４Ｒ）－１－［ＮＧ－硝基－Ｌ－精氨酰基］－４－甲基－２－哌啶甲酸乙酯盐酸盐作为原料，与（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－３－甲基－８－喹啉磺酰氯反应得中间体（２Ｒ，４Ｒ）－１－［ＮＧ－硝基－Ｎ２－［（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－３－甲基－８－喹啉磺酰基］－Ｌ－精氨酰基］－４－甲基－２－哌啶甲酸酯，然后在氢氧化钠水溶液中水解，酸化，得中间体（２Ｒ，４Ｒ）－１－［ＮＧ－硝基－Ｎ２－［（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－３－甲基－８－喹啉磺酰基］－Ｌ－精氨酰基］－４－甲基－２－哌啶甲酸，最后经钯碳催化氢化，得到单一非对映异构体２１（Ｓ）阿加曲班。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，特别是涉及一种21⑶阿加曲班定向合成和晶体结构 及一水合物的制备。
技术介绍
阿加曲班作为一种凝血酶抑制剂已于1978年由日本Misubishi化学公司的 S. Okamoto等首次进行了报导。1992年日本批准该药作为非肠道使用的凝 血酶抑制剂。阿 力口 曲班-(2R,4R)-1--l-oxo-2-amino]pentyl]-4-methyl-2-piperidinecar boxylic acid——其化学成分是21 (R)和21 (S)阿加曲班的混合物，通常两者的比例为 64 65 36 35。 X = CH3, Y = H, 21 (S)阿加曲班(VIII)X = H，Y = CH3，21 (R)阿加曲班阿加曲班是L-精氨酸的衍生物，其只与凝血酶活性位点相互作用，是凝血酶的竞 争性抑制剂。该药能够直接灭活凝血酶(因子IIa)的活性；对凝血酶的产生没有直接作 用，其作用不依赖于体内的抗凝血酶；其不仅可以灭活血液中游离状态的凝血酶，而且还能 够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶；阻断凝血瀑布的正反馈；极低浓度时即可抑制由 凝血酶诱导的血小板凝聚反应，间接抑制凝血酶的产生。另外，阿加曲班的分子量小，其能 够进入到血栓内部，因此可以直接灭活已经与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，并对那些陈旧 的血栓仍能发挥抗血栓作用。此外，阿加曲班还能够大大降低血浆中TAT (凝血酶-抗凝血 酶复合物)的水平，有效改善患者的高凝状态，因此在慢性血栓栓塞性疾病中具有非常好的临床效果。阿加曲班在世界各国治疗血栓等疾病的广泛应用引起了医学工作者对阿加 曲班两个非对映异构体 21 (S)阿加曲班-(2R, 4R) -1- -1-OXO-2-sulfonyl] amino]pentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid 禾口 21 (R)阿力口曲班-(2R, 4R)-1--l-oxo_2-sulfonyl]amino]pentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylie acid 白勺高 度关注，主要涉及21(S)和21(R)阿加曲班的分离或立体选择性合成及二者生物活性的差 异。近年来，世界各国卫生组织对药物成分的要求和规定越来越严格，除了规定各种杂质的 总含量和单一杂质的最高含量之外，对药物成分中允许的异构体或光学异构体逐一进行分 离鉴定，并严格控制其含量。消旋体药物是光学异构体的混合物，从降低治疗用量和减少对 人体不良反应的角度，高活性单一成分光学活体作为药物代替消旋体是一个发展趋势。2006年中国炜杰科技有限公司宋洪海等报导了 21(S)和21(R)阿加曲班的注射 液对正常犬凝血指标的影响实验，实验结果表明单一成分的21(S)阿加曲班对延长正常 犬全血凝固时间(CT)作用显著，其作用效果是21 (R)阿加曲班的两倍；21(S)阿加曲班对 延长正常犬复钙时间(RT)作用显著，其作用效果是21 (R)阿加曲班的三倍；21 (S)阿加曲 班对延长正常犬凝血酶原时间(PT)作用显著，其作用效果是21 (R)阿加曲班的两倍；21 (S) 阿加曲班对延长正常犬白陶土部分凝血活酶时间(APTT)作用显著，其作用效果是21 (R) 阿加曲班的两倍。21 (S)阿加曲班对延长正常犬凝血酶时间(TT)作用显著，其作用效果比 21 (R)阿加曲班略强；21 (S)阿加曲班对正常犬血小板粘附率和血小板聚集率有降低作用。 显然21 (S)作为凝血酶抑制剂将大大优于阿加曲班和21 (R)阿加曲班。阿加曲班两个非对映异构体21 (S)和21(R)的分离工作吸引了众多研究者。由于 二者物化性质极为相似，因此分离难度很大。1993年Rawson，Thomas Ε. ；VanGorp，Kimmie Α. ；Yang，Janet等首次用高压液相色谱法和柱层析法分离而获得了单一的21 (S)和21 (R) 阿力口曲班 ；Thibaudeau Karen 等报导了 Protein A层析分离法。但由于上述这些方法的分离量小、效率低， 因此没有工业化实用价值。2006年中国天津炜杰科技有限公司宋洪海等报导了采用重结晶 法分离21 (S)和21 (R)阿加曲班的方法-L-精氨酰基]-4-甲基_2_哌啶甲酸一水合物4本专利技术提供的上述21 (S)阿加曲班的定向合成方法包括按顺序进行的下列步骤 (见图1)1)以(2札4幻-1-况-硝基-L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 作为原料，将其溶于二氯甲烷中，用三乙胺作为缚酸剂，滴加(3S)-1，2，3，4-四氢-3-甲 基-8-喹啉磺酰氯，反应制得(2札41 )-1-况-硝基-妒--L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸酯VI ；2)将中间体VI在碱性溶液中水解酸化得中间体VII 3)将中间体VII在醇中钯碳催化氢化脱硝基保护，得单一非对映异构体无水 21 (S)阿加曲班VIII 4)将上述无水21⑶阿加曲班VIII与蒸馏水混合，在80 100°C的温度下加热 0. 5 1. 0小时，至固体全部溶解，之后冷却降温后再低温放置数小时，直至析出晶体，最后 过滤、水洗、真空干燥而得到下述式I所示的21 (S)阿加曲班一水合物 所述的步骤3)中氢化压力为1. 0 lOOkg/cm2，反应温度为25 100°C，醇为甲 醇或乙醇中的任一种。所述的步骤4)中无水21⑶阿加曲班与蒸馏水的重量比为1 30 150，真空干 燥温度为40 60°C。所述的步骤4)中冷却降温时的速度为80 100°C— 50°C 2 4小时；50°C—0°C2 4 小时；低温放置温度为0°C，放置时间为5 10小时。所述的21⑶阿加曲班一水合物的水含量为3. 3 3. 8%。将所述的无水21(S)阿加曲班VIII用蒸馏水重结晶得晶型I。将所述的无水21⑶阿加曲班VIII用甲醇-水重结晶得晶型II。本专利技术提供的21⑶阿加曲班的定向合成方法是将(2R，4R)-l--4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐与(3S)-1，2，3，4-四氢-3-甲基_8_喹啉磺酰 氯缩合得(2R，4R)-1--L-精 氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸酯，然后经碱性水解及催化氢化脱硝基得单一非对映异构体 21⑶阿加曲班，将21⑶阿加曲班溶于热水，控制冷却速度，制得21 (S)阿加曲班一水合 物。动物试验证明，21(S)阿加曲班一水合物的抗凝血作用为21 (R)阿加曲班一水合物的 2 3倍。将21 (S)阿加曲班用蒸馏水重结晶而得到晶型I，经单晶和多晶粉末X衍射法， 确认绝对构型为21 (S)，晶体结构为正交晶系，19号空间群。将21⑶阿加曲班用甲醇-水 重结晶而得到晶型II。附图说明图1为21⑶阿加曲班一水合物合成路线图。图2为本专利技术提供的21⑶阿加曲班晶型I单晶X-衍射空间结构图。图3为本专利技术提供的21⑶阿加曲班晶型I单晶X-衍射晶胞图。图4为本专利技术提供的21 (S)阿加曲班晶型I多晶粉末X-衍射图。图5为本专利技术提供的21 (S)阿加曲班晶型II多晶粉末X-衍射图。图6为本专利技术提供的21⑶阿加曲班一水合物差热分析图。具体实施例方式实施例1 1)在 500ml 四口 反本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种２１（Ｓ）阿加曲班的定向合成方法，其特征为：所述的２１（Ｓ）阿加曲班的定向合成方法包括按顺序进行的下列步骤： （１）以（２Ｒ，４Ｒ）－１－［ＮＧ－硝基－Ｌ－精氨酰基］－４－甲基－２－哌啶甲酸乙酯盐酸盐作为原料，与（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－３－甲基－８－喹啉磺酰氯反应得中间体Ⅵ－－（２Ｒ，４Ｒ）－１－［Ｎ↑［Ｇ］－硝基－Ｎ↑［２］－［（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－３－甲基－８－喹啉磺酰基］－Ｌ－精氨酰基］－４－甲基－２－哌啶甲酸酯： ＊＊＊ Ⅵ Ｒ＝ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］ （２）将中间体Ⅵ在氢氧化钠水溶液中水解，酸化，得中间体Ⅶ－－（２Ｒ，４Ｒ）－１－［Ｎ↑［Ｇ］－硝基－Ｎ↓［２］－［（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－３－甲基－８－喹啉磺酰基］－Ｌ－精氨酰基］－４－甲基－２－哌啶甲酸： ＊＊＊ Ⅶ （３）中间体Ⅶ经钯碳催化氢化，得阿加曲班Ⅷ： ＊＊＊ Ⅷ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：宋洪海，
申请(专利权)人：天津市炜杰科技有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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