【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及不对称脲类治疗性化合物，具体为一种不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法及应用。
技术介绍
1、巴贝斯虫病是一种由寄生于红细胞内的巴贝斯虫引起的人兽共患病，通过硬蜱进行传播，其致病机理主要是染虫红细胞裂解导致溶血性贫血，在特殊情况下会进一步导致器官衰竭甚至死亡。巴贝斯虫以哺乳动物作为中间宿主，蜱作为终末宿主，需要通过两个宿主的转换才能完成生活史。巴贝斯虫可通过雌蜱吸血进入蜱体内，在蜱体内发育后，经过卵传播给蜱的后代，然后由蜱的不同生长阶段虫体(幼虫、若虫、成虫)进行传播。该类病原寄主广泛，不仅可寄生于多种脊椎动物和非脊椎动物，有些巴贝斯虫还可以感染人。治疗巴贝斯虫病较为有效和常用的药物主要有咪唑苯脲、三氮脒、阿奇霉素、阿托伐醌、克林霉素等。巴贝斯虫病的病原生活史复杂，且多数存在复发感染。目前常用的治疗巴贝斯虫病的化学药物大多对巴贝斯虫具有较强的抑制作用，但由于该病的治疗选择有限使得药物的使用受到阻碍。咪唑苯脲又称咪多卡、双咪苯脲，为对称脲类化合物，于1969年在瑞士上，咪唑苯脲口服不吸收，临床上使用的多为二丙酸咪唑苯脲注射液，但该药肝肾毒性大且休药期长。三氮脒又名贝尼尔、血虫净，为芳香族双脒类药物。我国于20世纪60年代初合成出该药，随后被批准用于动物梨形虫病的治疗。三氮脒具有较好的杀虫效果，但毒性大:如牛25mg/kg时出现严重中毒，水牛连续用药将出现毒性反应甚至死亡。目前常用的治疗巴贝斯虫病的药物存在毒副作用明显及寄生虫产生耐药性等问题，因此迫切需要安全有效的替代药物及新的治疗方案。
1、为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，包括以下步骤：
2、步骤(1)将化合物a、乙二胺、叔丁醇混合搅拌，加入na2co3和i2，加热反应，反应产物混合物经纯化，得到硝基化合物；
3、步骤(2)将硝基化合物溶解，加入钯炭，反应，反应产物混合物经过滤，蒸发，得到胺类化合物；
4、步骤(3)在胺类化合物、三乙胺的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入相应的异氰酸酯，加热反应，反应产物混合物经纯化，得到不对称
5、脲类小分子化合物的衍生物，其结构通式为：
6、
7、其中，r1包括卤素、氢、烷氧基中的任一种；r2包括卤素、烷基、烷氧基、氰基中的任一种，位于苯环的对位或间位。
8、优选地，所述步骤(1)中，化合物a的结构通式为：硝基化合物的结构通式为
9、优选地，所述步骤(1)中，所述化合物a、乙二胺、na2co3和i2的用量比为(2mmol):(1.1当量):(3当量):(1.25当量)。
10、优选地，所述步骤(1)中，所述混合搅拌时间为30min；加热反应条件：加热至70℃并搅拌反应3h。
11、优选地，所述步骤(1)中，所述反应产物混合物纯化方法：将反应产物混合物体系先减压除去反应溶剂叔丁醇，再加入乙酸乙酯，超声并过滤除去不溶物，有机层用饱和na2so3水溶液和食盐水洗涤、并用无水mgso4干燥后，再经柱层析纯化。
12、优选地，所述步骤(2)中，所述硝基化合物溶解的溶剂包括甲醇；钯炭的添加量为5wt％；反应条件：对反应体系进行脱氧处理，并通过气球加入h2，在室温下反应过夜；过滤方法：反应产物混合物经硅藻土过滤。
13、优选地，所述步骤(3)中，所述异氰酸酯的结构通式为
14、优选地，所述步骤(3)中，所述加热反应条件：加热至60℃、搅拌5h；胺类化合物、三乙胺、异氰酸酯的用量比为(1毫摩尔):(2当量):(1当量)
15、优选地，所述步骤(3)中，所述反应产物混合物纯化方法：用薄层层析检测反应完成后，将反应产物混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤并用无水mgso4进行干燥，将有机相减压蒸馏得到粗品，粗品再经柱层析纯化。
16、所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物用于巴贝斯虫病的治疗。
17、与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
18、本专利技术提供了一类结构新颖的不对称脲类小分子化合物以及衍生物，其制备方法具有合成路线短、反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点；本专利技术的不对称脲类小分子化合物以及衍生物具有杀巴贝斯虫的效果。
19、所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物用于巴贝斯虫病的治疗。
20、与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
21、本专利技术提供了一类结构新颖的不对称脲类小分子化合物以及衍生物，其制备方法具有合成路线短、反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点；本专利技术的不对称脲类小分子化合物以及衍生物具有杀巴贝斯虫的效果。
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1.一种不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物A的结构通式为：硝基化合物的结构通式为
3.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述化合物A、乙二胺、Na2CO3和I2的用量比为(2mmol):(1.1当量):(3当量):(1.25当量)。
4.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物的衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述混合搅拌时间为30min；加热反应条件：加热至70℃并搅拌反应3h。
5.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反应产物混合物纯化方法：将反应产物混合物体系先减压除去反应溶剂叔丁醇，再加入乙酸乙酯，超声并过滤除去不溶物，有机层用饱和Na2SO3水溶液和食盐水洗涤、并用无水MgSO4干燥后，再经柱层析纯化。
6.根据权利要求1所述的不对称
7.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述异氰酸酯的结构通式为
8.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述加热反应条件：加热至60℃、搅拌5h；胺类化合物、三乙胺、异氰酸酯的用量比为(1毫摩尔):(2当量):(1当量)。
9.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述反应产物混合物纯化方法：用薄层层析检测反应完成后，将反应产物混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤并用无水MgSO4进行干燥，将有机相减压蒸馏得到粗品，粗品再经柱层析纯化。
10.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物用于巴贝斯虫病的治疗。
...【技术特征摘要】
1.一种不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物a的结构通式为：硝基化合物的结构通式为
3.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述化合物a、乙二胺、na2co3和i2的用量比为(2mmol):(1.1当量):(3当量):(1.25当量)。
4.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物的衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述混合搅拌时间为30min；加热反应条件：加热至70℃并搅拌反应3h。
5.根据权利要求1所述的不对称脲类小分子化合物以及衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反应产物混合物纯化方法：将反应产物混合物体系先减压除去反应溶剂叔丁醇，再加入乙酸乙酯，超声并过滤除去不溶物，有机层用饱和na2so3水溶液和食盐水洗涤、并用无水mgso4干燥后，再经柱层析纯化。
6.根据权利要求1所述的不对...
【专利技术属性】
技术研发人员：邵豪，罗雷，奥瓦斯·艾哈迈德·达尔，朱金言，余荧蓝，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：
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