【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种苯并咪唑类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
技术介绍
1、苯并咪唑类化合物具有良好的生物活性，在抗消化性溃疡、抗癌、抗寄生虫、抗菌、抗病毒和镇痛消炎等方面有很重要的药用价值。
2、
3、近年来，已有多个苯并咪唑类靶向抗肿瘤药物上市。阿贝西利是由礼来制药研发的一种小分子苯并咪唑类药物，是一种cdk6抑制剂和cdk4抑制剂。2017年09月28日，阿贝西利获得美国食品药品管理局fda批准，用于治疗乳腺癌。glasdegib是由辉瑞公司研发的一种hedgehog信号通路抑制剂，于2018年11月21日获fda批准上市，该药物用于治疗急性髓细胞白血病。binimetinib是由array biopharma研发的另一种苯并咪唑类小分子药物，2018年06月27日获美国食品药品管理局fda批准，用于治疗黑色素瘤。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术中抗肿瘤靶向药物活性低，靶点选择性差的缺陷。为此，提供了一种苯并咪唑类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本专利技术化合物满足如下效果优势中的一个或多个：(1)结构新颖；(2)具有良好的活性；(3)对癌细胞a498、mda-mb-231和/或hela肿瘤细胞具有良好的抑制作用。
2、本专利技术提供了如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，
5、n为0、1、2或3；
6、r4为卤素、c1-c6烷基
7、x为o或nr5；
8、r5为c1-c6烷基或c3-c6环烷基；
9、环a为c6-c10芳环或5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中，杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个；
10、m为0、1、2、3或4；
11、各个r1-1各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；
12、r2和r3各自独立地为氢、卤素、c1-c6烷基、羟基、巯基、氨基、-or’、-sr’、-nhr’或-nr’r”，
13、各个r’和r”各自独立地为c1-c6烷基、c3-c6烯丙基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；所述5-12元杂芳基和5-12元杂环基中，杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个。
14、在一些实施方式中，环a中，所述c6-c10芳环为苯环或萘环，优选为苯环。
15、在一些实施方式中，环a中，所述5-12元杂芳环中，杂原子选自n和o；杂原子个数优选为1个或2个；所述5-12元杂芳环更优选为5-9元(例如5元、6元、7元、8元或9元)杂芳环，进一步优选为5元或6元单环杂芳环，最优选吡啶环、例如吡啶环。
16、在一些实施方式中，r1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯；更优选为氟。
17、在一些实施方式中，r1-1中，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
18、在一些实施方式中，r2和r3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
19、在一些实施方式中，r2和r3中，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
20、在一些实施方式中，r4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
21、在一些实施方式中，r4中，所述c1-c6烷基和所述-o-c1-c6烷基中的c1-c6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
22、在一些实施方式中，r5中，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基或异丙基。
23、在一些实施方式中，r5中，所述c3-c6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选为环戊基。
24、在一些实施方式中，环a为5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中，杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个。
25、在一些实施方式中，r1-1为-cn、卤素或c1-c6烷基。
26、在一些实施方式中，r2为氢、卤素或c1-c6烷基；优选为氢或c1-c6烷基；更优选为氢。
27、在一些实施方式中，r3为氢、卤素或c1-c6烷基。
28、在一些实施方式中，n为1。
29、在一些实施方式中，r4为卤素。
30、在一些实施方式中，x为nr5。
31、在一些实施方式中，r5为c1-c6烷基。
32、在一些实施方式中，所述如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(i’)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
33、
34、其中，m、r1-1、环a、r2和r3的定义如前所述；
35、优选的，式(i-1)中，
36、环a为5-12元杂芳环，优选为5-9元杂芳环；所述5-9元杂芳环中，杂原子选自n和o，杂原子数为1个或2个；
37、r1-1为-cn、卤素或c1-c6烷基；
38、r2为氢或c1-c6烷基；
39、r3为氢、卤素或c1-c6烷基。
40、在一些实施方式中，所述如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(i-1)、(i-1-1)、(i-2)、(i-2-1)、(i-3)、(i-3-1)、(i-4)或(i-4-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
41、
42、式(i-1)、(i-1-1)、(i-2)、(i-2-1)、(i-3)、(i-3-1)、(i-4)和(i-4-1)中，
43、m、r1-1、n、r4和x的定义如前所述。
44、在一些实施方式中，所述式(i-1)或式(i-1-1)为以下任一方案：
45、方案1：m为0、1或2；
46、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；
47、方案2：m为0、1或2；
48、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；且当r1-1为卤素时，所述卤素位于吡啶环上n原子的间位；当r1-1为c1-c6烷基时，c1-c6烷基位于吡啶环上n原子的间位；
49、方案3：m为0、1或2；
50、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；且当r1-1为卤素时，所述卤素位于吡啶环上n原子的间位。
51、在一些实施方式中，所述式(i-2)或式(i-2-1)为以下方案：
52、m为0、1或2；
53、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基。
54、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(I-1)、(I-1-1)、(I-2)、(I-2-1)、(I-3)、(I-3-1)、(I-4)或(I-4-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
6.如权利要求5所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
7.如权利要求5所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
8.如权利要求1所述的如式
9.如权利要求1-8中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式(I)所示的化合物为如下任一结构：
10.一种如权利要求1-9中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂、催化剂和碱的存在下，将如式(II)所示的化合物和如式(III)所示的化合物进行如下所示的偶联反应，得到所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
11.如权利要求10所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
12.一种药物组合物，其包含物质Z以及药用辅料；所述物质Z为如权利要求1-9中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种物质Z或如权利要求12所述的药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用；所述肿瘤可为白血病、乳腺癌、宫颈癌或肾癌；
...【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
4.如权利要求1所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(i’)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
5.如权利要求1所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(i-1)、(i-1-1)、(i-2)、(i-2-1)、(i-3)、(i-3-1)、(i-4)或(i-4-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
6.如权利要求5所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
7.如权利要求5所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。