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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药领域,具体涉及ptprj激动剂在制备预防和/或治疗肾脏纤维化的药物中的应用。
技术介绍
1、慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,ckd)是一种以渐进性和不可逆的肾功能丧失或持续性肾损害为特征的长期疾病[1]。预计到2040年,它将成为全球第五大死因。ckd高发病率、高死亡率的特点已使其成为全球性的公共卫生问题。无论是何种病因导致的ckd,其共同的病理表现都是肾脏纤维化。它的特点是过度产生/沉积的细胞外基质(extracellular matrix,ecm)[2],导致组织重塑和肾实质瘢痕形成。在此过程中,成纤维细胞的增殖和活化,是肾纤维化的明确效应和驱动因素[3]。ckd的病理生理机制较为复杂,临床上也缺乏有效且特异的防治手段。因此,深入探讨肾脏纤维化背后的分子机制,寻找有效靶点,是延缓肾脏病慢性进展、阻断肾脏纤维化的关键所在。
2、蛋白酪氨酸磷酸酶受体j(protein tyrosine phosphatase receptor j,ptprj)是一种220kda的跨膜蛋白,属于受体型蛋白酪氨酸磷酸酶家族,参与多种信号通路[4]。ptprj在造血细胞、内皮细胞、成纤维细胞、甲状腺细胞和乳腺细胞等多种细胞类型中均有表达。其结构由单个胞内催化ptp结构域、跨膜结构域和由9个纤连蛋白iii型重复序列组成的胞外结构域组成,通过去磷酸化或者参与其他蛋白酪氨酸激酶去磷酸化,从而调节多种细胞过程,包括细胞生长、分化、有丝分裂和致癌转化[5-7]。研究发现:纤维化涉及多条途径,pdgf
3、gj103是一种通读化合物,cas号为1459687-89-8,结构式为:
4、
5、gj103可以诱导过早终止密码子的通读,在无义突变引起的遗传病中具有研究潜力。作为gj072类似物,gj103在具有纯合tga突变和纯合taa突变的at153la细胞中可诱导atm激酶活性。目前gj103在肾脏疾病中暂无研究。
6、参考文献如下:
7、1.zhong,j.,h.c.yang,and a.b.fogo,a perspective on chronic kidneydisease progression.am j physiol renal physiol,2017.312(3):p.f375-f384.
8、2.bulow,r.d.and p.boor,extracellular matrix in kidney fibrosis:morethan just ascaffold.j histochem cytochem,2019.67(9):p.643-661.
9、3.falke l l,gholizadeh s,goldschmeding r,et al.diverse origins of themyofibroblast-implications for kidney fibrosis[j].nat rev nephrol,2015,11(4):233-244.
10、4.keane m m,lowrey g a,ettenberg s a,et al.the protein tyrosinephosphatase dep-1is induced during differentiation and inhibits growth ofbreast cancer cells[j].cancer res,1996,56(18):4236-4243.
11、5.grazia lampugnani,m.,et al.,contact inhibition of vegf-inducedproliferation requires vascular endothelial cadherin,beta-catenin,and thephosphatase dep-1/cd148.jcell biol,2003.161(4):p.793-804.
12、6.schwarz,m.,et al.,disrupting ptprj transmembrane-mediatedoligomerization counteracts oncogenic receptor tyrosine kinase flt3 itd.frontoncol,2022.12:p.1017947.
13、7.hendriks,w.,et al.,proteinaceous regulators and inhibitors ofprotein tyrosine phosphatases.molecules,2018.23(2).
14、8.sala m,spensiero a,scala mc,et al.design,synthesis,biologicalactivity,and structural analysis of lactam-constrained ptprj agonistpeptides.chemmedchem 2018;13:1673-1680.
15、9.buhl em,djudjaj s,klinkhammer bm,et al.dysregulated mesenchymalpdgfr-beta drives kidney fibrosis.embo mol med 2020;12:e11021.
16、10.chen yt,chang fc,wu cf,et al.platelet-derived growth factorreceptor signaling activates pericyte-myofibroblast transition in obstructiveand post-ischemic kidney fibrosis.kidney international 2011;80:1170-1181.
技术实现思路
1、专利技术目的:本专利技术的目的是提出ptprj激动剂gj103在制备预防和/或治疗肾脏纤维化的药物中的应用,为gj103提供了一种新的制药用途,同时,为慢性肾脏疾病提供一种新的治疗策略。
2、本申请揭示了主动上调ptprj可明显抑制tgf-β1引起的成纤维细胞的增殖与活化,而敲除ptprj则加重uuo引起的肾脏纤维化病变以及促进成纤维细胞的激活。作为ptprj小分子激动剂,gj103治疗不仅明显抑制了tgf-β1诱导的肾脏成纤维细胞激活,也显著改善了梗阻和缺血引起的肾组织病理损害和减少细胞外基质的沉积。
3、具体地,本申请首先发现了ptprj在ckd患者肾组织中的表达及定位,通过免疫组化发现:ptprj在正ptprj本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.Ptprj激动剂在制备预防和/或治疗肾脏纤维化的药物中的应用,其特征在于,所述Ptprj激动剂为GJ103。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述肾脏纤维化为TGF-β1诱导的成纤维细胞的增殖与活化导致的肾纤维化。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述肾脏纤维化为单侧输尿管梗阻引起的肾组织病理损害和细胞外基质沉积导致的肾纤维化。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述肾脏纤维化为单侧缺血再灌注引起的肾组织病理损害和细胞外基质沉积导致的肾纤维化。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述肾脏纤维化为单侧输尿管梗阻和单侧缺血再灌注诱导的成纤维细胞增殖活化导致的肾纤维化。
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物还包括其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物为GJ103钠盐。
【技术特征摘要】
1.ptprj激动剂在制备预防和/或治疗肾脏纤维化的药物中的应用,其特征在于,所述ptprj激动剂为gj103。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述肾脏纤维化为tgf-β1诱导的成纤维细胞的增殖与活化导致的肾纤维化。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述肾脏纤维化为单侧输尿管梗阻引起的肾组织病理损害和细胞外基质沉积导致的肾纤维化。
4.根据权利要求1所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员:白咪,张爱华,贾占军,徐爽,郭钰贤,黄松明,张宇,
申请(专利权)人:南京市儿童医院,
类型:发明
国别省市:
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