【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及一种抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料及其制备方法。
技术介绍
1、骨肉瘤是最常见的一种原发性恶性骨肿瘤，主要发生在儿童，青少年和老年人群体中，尽管其发病率并不高，但给家庭和社会带来了不容忽视的负担。骨肉瘤的发病原因目前尚不清楚，其治疗方法的发展同样进步缓慢。目前临床上对骨肉瘤的治疗仍然是使用手术切除，辅助化疗和放疗方法。而随之带来的问题就是手术切除造成的骨肿瘤部位的骨缺损，手术后复发，放、化疗由于其选择性的不足，在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞及免疫系统会造成损伤，具有严重的毒副作用。因此，制备一种兼具抗骨肉瘤和促进骨修复效果，同时具有良好生物相容性的纳米复合材料对于骨肿瘤术后治疗有着重要的意义。
2、由于无机纳米材料具有独特的理化性质、生物活性、易被修饰以及具有靶向作用等特点在生物医学领域发挥着日益重要的作用。对于骨组织修复而言，诸多纳米材料展现出良好的骨再生能力。例如钙磷纳米生物陶瓷具有优异的成骨活性，被广泛应用骨再生修复。对于肿瘤治疗来说，基于光热纳米材料的光热疗法因其无创、毒副作用低等优势，引起了学者的广泛关注。如金基纳米复合物、碳基纳米复合材料、有机小分子等，它们在体内外实验已被证明具有较好的光热抗肿瘤效果，但在抗肿瘤的同时对于促进骨骼缺损的修复没有明显的促进作用。此外，有研究将光热材料整合到生物活性支架中以达到显著的肿瘤消融效果及发挥出成骨作用的双重功能，然而，支架在体内能否降解带来及所带来的安全性问题又成为实际应中的一道阻碍。另外，外部刺激激发材料的治疗效果
3、黑磷是一种新兴的二维无机纳米材料，降解产物是生理友好的磷酸根离子，不会产生明显的细胞毒性，具有良好的生物相容性。在肿瘤治疗研究中常用作药物递送系统、光热材料等，表现出了良好的抗肿瘤活性。然而黑磷并不稳定，在空气及复杂的生理环境中极易氧化成磷酸盐，另一方面，磷酸盐是构成人体骨骼的主要成分之一，可以为骨组织矿化基质的形成提供良好的形核位点，因此，也有人将其与3d打印结合用于骨修复治疗中。尽管如此，这种不稳定性还是极大地阻碍了黑磷的应用。目前，有许多研究聚焦于黑磷的表面修饰以提高其可应用性，但这些表面修饰大都旨在提高稳定性的同时，增加如抗肿瘤或者成骨性能中某一方面的效果。因此，开发使用于骨肿瘤术后治疗的黑磷表面修饰方法，在不影响其生物降解活性前提下，提高黑磷在正常生理环境下的稳定性，从而实现高效的抗肿瘤能力和促成骨作用的双重功能是非常有意义的。
技术实现思路
1、为了解决现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的是提供一种抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料及其制备方法，该方法能够提高黑磷在正常生理环境下的稳定性，从而实现高效的抗肿瘤能力和促成骨作用的双重功能。
2、本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：提供一种抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
3、(1)将黑磷纳米片粉末分散在惰性溶液中，得到黑磷纳米片分散液；
4、(2)将步骤(1)所得的黑磷纳米片分散液加入弱碱性溶液中，于35-45℃避光搅拌反应2-3h；
5、(3)向步骤(2)所得反应液中加入钙盐，室温下避光反应10-12h；
6、(4)向步骤(3)所得反应液中加入阳离子聚合物，混匀，然后避光搅拌反应22-26h；
7、(5)向步骤(4)所得反应液中加入果糖类物质，室温避光搅拌反应10-12h；
8、(6)将步骤(5)所得产物离心，洗涤，制得抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料。
9、本专利技术的有益效果为：先将黑磷纳米片粉末(bps)分散在惰性溶液，惰性溶液保护黑磷不被氧化，然后将黑磷纳米片分散液加入弱碱性水溶液中进行可控的弱氧化，弱碱性水溶液可以氧化黑磷表面生成磷酸根，同时弱碱性水溶液还可以提供氢氧根离子；将含有磷酸根离子的黑磷与钙盐结合，对黑磷进行原位矿化修饰，进一步降低了黑磷与外界环境的直接接触，避免黑磷被氧化，提高了黑磷材料在正常生理环境中的稳定性；形成的矿化层不仅可在正常中性生理环境下保护黑磷，还可以响应肿瘤偏酸性的微环境快速降解而暴露黑磷，使其发挥抗肿瘤活性；降解产生的ca2+和po43-可以促进骨组织矿化机制的形成，加速骨再生。当黑磷经过原位矿化修饰后，再通过阳离子聚合物进行修饰，使得黑磷纳米材料表面带正电荷，然后再加入果糖类物质，在弱碱性环境下，果糖类物质与溶液中的钙离子反应生成沉淀吸附在阳离子聚合物改性后的黑磷纳米材料表面。所得的黑磷纳米复合材料在体内容易被代谢分解，不会长期滞留在体内造成安全性问题。此外，用果糖类物质修饰黑磷纳米材料，可以提高骨肉瘤细胞表面高表达的果糖转运蛋白glut5对材料的识别并增加肿瘤细胞对复合材料的摄取，提高了复合材料对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。
10、在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进：
11、进一步，步骤(1)中黑磷纳米片分散液中黑磷纳米片粉末的浓度为50-500μg/ml。
12、采用上述进一步技术方案的有益效果为：将黑磷纳米片粉末分散形成50-500μg/ml的黑磷纳米片分散液，该浓度的分散液利于后期的反应的充分进行。
13、进一步，步骤(1)中惰性溶液为n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
14、采用上述进一步技术方案的有益效果为：上述惰性溶液可以有效防止黑磷纳米片氧化，能够对其进行很好的保护。
15、进一步，步骤(2)中弱碱性溶液为氨水、碳酸氢钠水溶液或磷酸钠水溶液。
16、进一步，步骤(2)黑磷纳米片分散液与弱碱性溶液的体积比为900-1200:1。
17、进一步，步骤(3)中所加钙盐与黑磷纳米片粉末的质量比为20-60:1。
18、进一步，步骤(3)中所加钙盐为氯化钙、醋酸钙、硝酸钙、磷酸氢钙或氢氧化钙。
19、采用上述进一步技术方案的有益效果为：通过加入特定量的钙盐，能够对黑磷进行原位钙化的基础上，还能够有效促进骨修复。
20、进一步，步骤(4)中所加阳离子聚合物与黑磷纳米片粉末的质量比为0.25-20:1。
21、进一步，步骤(5)中所加果糖类物质与黑磷纳米片粉末的质量比为1-5:1。
22、进一步地，步骤(4)中所加阳离子聚合物为聚乙烯亚胺、聚乙二醇胺、聚醚酰亚胺、聚-l-赖氨酸或精氨酸。
23、采用上述进一步技术方案的有益效果为：加入特定量的阳离子聚合物能够使黑磷纳米材料表面带足够的正电荷，利于后期果糖类物质的修饰。
24、进一步地，步骤(5)中果糖类物质为1,6-二磷酸果糖二钠盐、1,6-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中惰性溶液为N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中弱碱性溶液为氨水、碳酸氢钠水溶液或磷酸钠水溶液。
4.根据权利要求1或3所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中黑磷纳米片分散液与弱碱性溶液的体积比为900-1200:1。
5.根据权利要求1所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所加钙盐与黑磷纳米片粉末的质量比为20-60:1。
6.根据权利要求1或5所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所加钙盐为氯化钙、醋酸钙、硝酸钙、磷酸氢钙或氢氧化钙。
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8.根据权利要求1或7所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所加阳离子聚合物为聚乙烯亚胺、聚乙二醇胺、聚醚酰亚胺、聚-L-赖氨酸或精氨酸；步骤(5)中果糖类物质为1,6-二磷酸果糖二钠盐、1,6-二磷酸果糖三钠盐或6-磷酸果糖二钾盐。
9.采用权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料。
10.权利要求9所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料在制备抗肿瘤药物和/或促进骨修复药物和/或制备骨修复支架中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中惰性溶液为n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中弱碱性溶液为氨水、碳酸氢钠水溶液或磷酸钠水溶液。
4.根据权利要求1或3所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中黑磷纳米片分散液与弱碱性溶液的体积比为900-1200:1。
5.根据权利要求1所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所加钙盐与黑磷纳米片粉末的质量比为20-60:1。
6.根据权利要求1或5所述的抗骨肉瘤同时促进骨修复的生物活性黑磷纳米复合材料的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：何静，舒俊，吴方，王瑶，舒雪东，吴尧，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：
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