【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化合物合成领域，具体涉及一种小分子药物合成领域。
技术介绍
1、艾拉莫德是一种芘南甲烷磺酰胺衍生物，结构为下式i所示(本文简称为化合物i)，通用名为iguratimod，化学名为n-[3-(甲酰胺基)-4氧-6-苯氧基-4h-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺n-[3-(formylamino)-4oxo-6-phenoxy-4h-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide)，是一种抗风湿性药物，具有抗炎、抑制免疫球蛋白和细胞因子生成、抗骨吸收和促骨形成作用。
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3、现有技术中已经出现多种该药物的合成方法。其中，us4411910披露一种合成路线，以4-氯-3-硝基苯甲醚(2)为起始原料，经醚化、脱甲基、还原、甲磺酰化、烷氧基化、付-克酰化、脱氢、卤代、胺化及甲酰化等10步反应得到目标产物艾拉莫德(t-164)，如下图所示。
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5、该路线相对较长，且反应条件相对苛刻，要经历脱氢、卤化、叠氮化和加氢还原等难度较大的单元操作，得率低，总得率小于5％，不适合今后的工业化生产。
6、us4954518报道另一种路线，其以4-氯-3-硝基苯甲醚(2)为起始原料，经醚化得3后，先进行硝基还原、甲磺酰化，得5。再经付-克乙酰化、脱甲基、溴代，与乌洛托品成盐。再经水解、甲酰化、环合，得到化合物1。
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8、路线二
9、该路线反应步骤较长，且反应条件相对苛刻，要经历脱氢、卤化、叠氮化和加氢还原等难
10、chemical and pharmaceutical bulletin第48卷、第1号、2000年p.131-139报道一种合成方法，以4-氯-3-硝基苯甲醚(2)为起始原料，经醚化得3后，先进行硝基还原、甲磺酰化，得5，再经付克乙酰化、溴代、叠氮化、水解、得到吡喃酮，经氢化、甲酰化得到化合物1。该路线反应条件依然苛刻，要经历溴代、叠氮化和加氢还原等操作，得率低。
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12、该文献还报道了另外一种艾拉莫德合成方法，其前几步与路线三相同，不同点在于，在甲酰化得到化合物4之后，再经alcl3/氨基乙腈反应得到氨基苯乙酮，甲特戊酸酐甲酰化、alcl3/nai脱甲基，环合得到化合物1。该路线总收率提高至33.5％，但使用alcl3且反应条件相对苛刻，使用硝基苯和特戊酰氯等毒性较大试剂。
13、
技术实现思路
1、本专利技术提出一种新的合成艾拉莫德(式i结构的苯并芘南甲烷磺酰胺衍生物)的方法，本方法具有路线短、条件温和、收率高的特点。
2、根据本专利技术的方法包括下述步骤：
3、1)将化合物ⅱ与原甲酸三甲酯发生甲酰化反应得到化合物ⅲ；
4、2)用n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛作为环化剂对化合物ⅲ进行关环反应，得到艾拉莫德，本方法的反应式如下：
5、
6、在一种优选的实施方式中，所述化合物ⅱ与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:3～5。
7、在一种优选的实施方式中，所述化合物ⅱ与原甲酸三甲酯反应温度为95～105℃，反应时间为1～5h。
8、在一种优选的实施方式中，所述化合物ⅲ与环化剂n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1:2.5-5。
9、在一种优选的实施方式中，步骤2)中以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯作为催化剂，其与所述化合物ⅲ为1～3。
10、在一种优选的实施方式中，步骤2)中，所述反应溶剂为dmf或dma。
11、在一种优选的实施方式中，步骤2)中，所述反应温度为10-20℃。
12、本专利技术的方法还可以进一步包括将艾拉莫德粗品重结晶的步骤。
13、在一种优选的实施方式中，所述重结晶的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺/乙醇混合溶剂。更加优选地，重结晶溶剂中n,n-二甲基甲酰胺和乙醇的体积比为1:3～5。
14、(1)本专利技术通过优化试剂原料配比和反应温度以及重结晶参数等工艺条件，使得最终制得产品纯度高，单个杂质小于0.10％，总杂质小于0.5％，达到药用级别。
15、(2)本专利技术的制备工艺采用市售易得的起始原料，缩短合成路线，合成过程绿色环保，反应过程较为简便，操作简单，不需要使用特殊设备，均为常规的步骤，反应条件温和，工艺稳定、适合工业化生产。
16、(3)本专利技术采用路线短，条件温和，因此无需芳甲醚保护酚羟基和脱甲基工序，避免取采用alcl3/nai体系，摩尔收率不低于60％；三氯化铝稳定性较差，刺激性强，容易吸水变质，后处理过程中产生大量得铝盐，不符合绿色合成化学。
17、本专利技术提供一种艾拉莫德得精致方法，采用dmf/乙醇精制体系，可以有效将单个杂质控制＜0.1％，总杂质＜0.5％，艾拉莫德纯度＞99.5％，符合药用原料药要求，收率达到90％。
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1.一种苯并芘南甲烷磺酰胺衍生物的制备方法，其具有式I的结构，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:3～5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ与原甲酸三甲酯反应温度为95～105℃，反应时间为1～5h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ与环化剂N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1:2.5-5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯作为催化剂，其与所述化合物Ⅲ为1～3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应溶剂为DMF或DMA。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应温度为10-20℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进一步包括：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺/乙醇混合溶剂。
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...【技术特征摘要】
1.一种苯并芘南甲烷磺酰胺衍生物的制备方法，其具有式i的结构，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅱ与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:3～5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅱ与原甲酸三甲酯反应温度为95～105℃，反应时间为1～5h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅲ与环化剂n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1:2.5-5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中以1,8-二氮杂二环...
【专利技术属性】
技术研发人员：张庆华，陈波，夏红英，陈滔，
申请(专利权)人：湖南方盛制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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