杂芳基衍生物化合物及其用途制造技术

技术编号：40655548 阅读：4 留言：0更新日期：2024-03-13 21:32

本发明专利技术涉及杂芳基衍生物化合物及其用途。本发明专利技术的杂芳基衍生物对HER2和EGFR表现出优异的抑制活性，并且因此可以有效地用作HER2和/或EGFR相关疾病的治疗剂。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本公开涉及杂芳基衍生物化合物及其医药用途。特别地，本公开涉及具有her2和/或egfr抑制活性的杂芳基衍生物化合物。

技术介绍

1、蛋白激酶充当分子开关参与信号转导途径，并且在细胞内通过激酶在靶蛋白的激活和失活状态之间的转变应受到顺利控制。如果在激活和失活状态之间的转变受到异常控制，则细胞内信号转导过度激活或失活以诱导不受控制的细胞分裂和增殖。特别地，蛋白激酶基因的突变、扩增和/或过表达导致的异常激活引起各种肿瘤的发展和进展，或在各种疾病(诸如炎性疾病、退行性脑疾病和自身免疫性疾病)的发展中起至关主要作用。

2、特别地，her2(erbb2)，其是erbb家族的受体酪氨酸激酶，与其他egfr受体(诸如her1(egfr、erbb1)、her3(erbb3)或her4(erbb4))形成同二聚体或异二聚体，并且被细胞内酪氨酸残基处的自磷酸化激活，以在正常细胞和癌细胞中的细胞增殖、分化和存活中发挥重要作用(di fore pp,et al.,science.1987；237:178-182)。已知her2在多种癌(诸如乳腺癌、胃部癌和卵巢癌)中过表达(hardwick r,et al.,eur.j surg oncol.1997(23):30-35；korkaya h,et al.,oncogene.2008；27(47):6120-6130；)。

3、此外，已知表皮生长因子受体(egfr)，其是另一个erbb家族，在许多上皮细胞肿瘤(包括非小细胞肺癌(nsclc)、乳腺癌、胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌

4、作为靶向her2和egfr的抗癌药物，存在阿法替尼(afatinib)(gilotrif)和曲司珠单抗(trastuzumab)(herceptin)等，但这些抗癌药物具有治疗后癌症复发或仅一些患者组示出反应性的问题。例如，在曲司珠单抗的情况下，已报道了以下情况：接受常规抗癌治疗的her2过表达的乳腺癌患者中约11.6％对曲司珠单抗有反应，并且其余88.4％的患者对曲司珠单抗无反应或具有弱反应(baselga et al.,j.clin.oncol.14:737-744(1996))。

5、如上所述，对能够通过调节her2和egfr活性有效用于治疗her2和egfr相关疾病的新颖化合物存在不断增加的未满足的需求。

技术实现思路

1、技术问题

2、本公开的目的是提供具有新颖结构的杂芳基衍生物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。

3、本公开的另一目的是提供用于制备杂芳基衍生物化合物的方法。

4、本公开的仍另一目的是提供杂芳基衍生物化合物的药物用途，并且特别地，用于治疗或预防her2和/或egfr相关疾病的药物组合物，该药物组合物包括该杂芳基衍生物化合物作为活性成分，该化合物用于治疗或预防her2和/或egfr相关疾病的用途，或用于治疗或预防her2和/或egfr相关疾病的方法，该方法包括给药该化合物。

5、技术方案

6、为了实现上述目的，本专利技术人进行了研究努力，并且作为结果，通过确认由以下化学式1表示的杂芳基衍生物化合物抑制her2和/或egfr激活的细胞的增殖而完成本专利技术。

7、杂芳基衍生物化合物

8、本专利技术提供了一种由以下化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：

9、[化学式1]

10、

11、在以上化学式1中，

12、x是n或crx1；

13、r1是-h、-orx2或-nrx3rx4；

14、rx1是-h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-cn或-卤素；

15、rx2是-h、-c1-6烷基、-c1-6羟烷基、-c1-6氨基烷基、-c1-6卤代烷基、-c1-6烷基-o(c1-6烷基)、-c1-6烷基-o(c1-6烷基)-c1-6氨基烷基、-(ch2)n-环烷基或-(ch2)n-杂环烷基{其中–(ch2)n-环烷基或–(ch2)n-杂环烷基环中的至少一个h可以被-c1-6烷基、-c1-6羟烷基、-c1-6氨基烷基、-c1-6卤代烷基、-c1-6烷基-o(c1-6烷基)、-cn、-nh2、-nh-c1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-no2、-oh、-卤素或杂环烷基取代}；

16、n是0、1、2、3或4；

17、rx3和rx4各自独立地是-h或-c1-6烷基，或rx3和rx4彼此连接以与n原子一起形成环，以及w1和w2各自独立地是ch2、nh、o或s{其中杂环烷基环中的至少一个h可以被-c1-6烷基、-c1-6羟烷基、-c1-6氨基烷基、-c1-6卤代烷基、-cn、-nh2、-nh-c1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-no2、-oh、-卤素或杂环烷基取代}；

18、a至d各自独立地是1、2或3；

19、r2是-h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-cn或-卤素；

20、l是-nh-、{其中环b是在环中包含n原子的单环或多环，并且所述环b中的至少一个h可以被-c1-6烷基、-c1-6羟烷基、-c1-6氨基烷基、-c1-6卤代烷基、-cn、-nh2、-nh-c1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-no2、-oh、＝o或-卤素取代}；

21、r3是-cz1＝z2z3、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基或环烷基；

22、z1是-h、-c1-6烷基、-c1-6氨基烷基、-c1-6羟烷基、-c1-6卤代烷基、-cn或-卤素；

23、z2和z3各自独立地是-h、-c1-6烷基、-c1-6羟烷基、-c1-6氨基烷基、-c1-6卤代烷基、-c1-6烷基-o(c1-6烷基)、-卤素、环烷基、杂环烷基、-c1-6烷基-环烷基或-c1-6烷基-杂环烷基{其中所述环烷基、杂环烷基、-c1-6烷基-环烷基或-c1-6烷基-杂环烷基中的至少一个h可以被-c1-6烷基、-c1-6羟烷基、-c1-6氨基烷基、-c1-6卤代烷基、-cn、-nh2、-nh-c1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-no2、-oh、＝o或杂环烷基取代}；

24、y1至y3各自独立地是n或cry；

25、ry是-h、-c1-6烷基、-c1-6氨基烷基、-c1-6羟烷基、-c1-6卤代烷基、-cn、-nh2、-nh-c1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-no2、-oh或-卤素；

26、r4是-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、-c1-6烷基-环烷基或-c1-6烷基-杂环烷基{其中所述环烷基、杂环烷基、-c1-6烷基-环烷基或-c1本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种由以下化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，

3.根据权利要求1所述的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，

4.根据权利要求1所述的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，

5.根据权利要求1所述的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，

6.根据权利要求1所述的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，

7.根据权利要求1所述的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，

8.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，

9.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，包括根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，

11.根据

12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，

13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐用于在制备治疗或预防癌症的药物中的用途。

14.一种用于治疗或预防癌症的方法，包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】