【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种加尼瑞克的合成方法，特别是一种片段法固相合成加尼瑞克的方法，属于属于多肽合成。
技术介绍
1、醋酸加尼瑞克，英文名为ganirelix acetate，分子式为c84h121cln18o17，分子量为1690.42294，是一种人工合成的十肽化合物，其结构式如下：
2、
3、醋酸加尼瑞克(ganirelixacetate)为促性腺激素释放激素(gnrh)受体拮抗药，是一种对天然gnrh的第1、2、3、6、8和10位氨基酸进行置换的人工合成的十肽化合物，临床上主要在妇女接受辅助生殖技术控制性卵巢刺激方案中使用，预防过早出现促黄体激素峰，用于治疗因该原因引起的生育障碍。该药物具有不良反应少、妊娠率高、治疗周期短等特点，在临床上与同类药物相比具有明显优势，目前已在多国上市，2013年6月批准在中国上市。
4、目前国内关于醋酸加尼瑞克合成策略主要分为两类：第一类为侧链修饰合成策略，例如cn104017058b报道的采用fmoc-lys(dde)-oh和fmoc-dlys(dde)-oh作为起始物料，通过固相合成十肽化合物，全脱保护后进行lys侧链的修饰，最终得到加尼瑞克，该策略往往需要使用剧毒试剂水合肼，不利于规模化放大生产，对环境危害大，同时该策略存在操作繁琐，容易产生工艺上不可控的副反应杂质。第二类为片段法合成策略，专利cn107056894a报道一种5+5的片段合成法，该合成策略涉及两个片段的合成，操作繁琐，效率低，且片段法tyr容易产生消旋杂质，纯化分离难度大，不理与规模化生
5、国外专利如us5767082采用的boc固相合成法，每一步脱保护均需要用到tfa，操作极为繁琐，废液收集难处理，肽树脂裂解需要使用hf，对设备要求高，环境压力大且生产过程中存在一定安全隐患，不利于大规模工业化生产，因此需要一种醋酸加尼瑞克的制备方法对上述问题作出改善。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是提供一种工艺设计合理、原料、辅料及中间产物环保安全、杂质少、合成周期短、粗品纯度高，易于纯化、适合大规模生产的片段法固相合成加尼瑞克的方法。
2、本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案是该片段法固相合成加尼瑞克的方法，其方法包含如下步骤：
3、步骤1、以氨基树脂为起始树脂，通过fmoc固相合成法，首先将rink am idelinker连接到氨基树脂上，然后按照醋酸加尼瑞克肽序依次偶联3～10位侧链保护氨基酸，得到加尼瑞克片段i[3-10]肽树脂：fmoc-d3pal-ser(tbu)-tyr(tbu)-dhar(et2)-leu-har(et2)-pro-dala-rink amide氨基树脂；
4、步骤2、加尼瑞克片段i[3-10]肽树脂脱除fmoc保护基后与ac-d2nal-d4cp a-oh二肽在偶联试剂的作用下发生偶联反应，得到加尼瑞克全保护肽树脂ac-d2nal-d4cpa-d3pal-ser(tbu)-tyr(tbu)-dhar(et2)-leu-har(et2)-pro-dala-rink amide氨基树脂；
5、步骤3、裂解加尼瑞克全保护肽树脂，同时脱侧链保护基，获得加尼瑞克粗品；
6、步骤4、经纯化后得到加尼瑞克纯品。
7、作为优选，本专利技术所述氨基树脂为am resin或mbha resin中的一种，取代范围为0.2-0.8mmol/g。
8、作为优选，本专利技术所述脱除fmoc保护基所用试剂为体积百分比为15-25％哌啶的dmf溶液。
9、作为优选，本专利技术的偶联反应中所用缩合剂为以下组合dic/hobt、dic/hoat、hbtu/hobt/有机碱，hatu/hoat/有机碱，tdbtu/有机碱中的一种，其中有机碱为：nmm、dipea、三乙胺中的一种。
10、作为优选，本专利技术所述裂解树脂的裂解液成分为加入体积比1～20％清除剂的tfa溶液，
11、作为优选，本专利技术所述清除剂为edt、tis、苯酚、茴香硫醚、苯甲硫醚、水中的一种或几种。
12、作为优选，本专利技术所述纯化采用反相高效液相制备色谱柱分离纯化。。
13、本专利技术采用了ac-d2nal-d4cpa-oh二肽作为起始物料，具有以下优点：
14、1.采用片段法固相合成策略，有效缩短了合成周期。
15、2.采用ac-d2nal-d4cpa-oh二肽，降低了合成难度，并且可以在原料上对成品中的消旋杂质、降解杂质、缺失肽等杂质进行源头控制，有效提高了加尼瑞克粗品纯度，减低了纯化难度。
16、3.本专利技术所采用的特殊氨基酸或片段，为外购或自制，均建立了与成品质量标准匹配的质量标准，使得生产周期短，生产难度小，成品质量稳定，降低了工艺成本，利于工业大规模生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种片段法固相合成加尼瑞克的方法，其特征在于，所述方法包含如下步骤：
2.根据权利要求1所述的片段法固相合成加尼瑞克的方法，其特征在于，所述氨基树脂为AM Resin或MBHA Resin中的一种，取代范围为0.2-0.8mmol/g。
3.根据权利要求1所述的片段法固相合成加尼瑞克的方法，其特征在于，所述脱除Fmoc保护基所用试剂为体积百分比为15-25％哌啶的DMF溶液。
4.根据权利要求1所述的片段法固相合成加尼瑞克的方法，其特征在于，偶联反应中所用缩合剂为以下组合DIC/HOBT、DIC/HOAT、HBTU/HOBT/有机碱，HATU/HOAT/有机碱，TDBTU/有机碱中的一种，其中有机碱为：NMM、DIPEA、三乙胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的片段法固相合成加尼瑞克的方法，其特征在于，所述裂解树脂的裂解液成分为加入体积比1～20％清除剂的TFA溶液。
6.根据权利要求5所述的片段法固相合成加尼瑞克的方法，其特征在于，所述清除剂为EDT、TIS、苯酚、茴香硫醚、苯甲硫醚、水中的一种或几种。
<...【技术特征摘要】
1.一种片段法固相合成加尼瑞克的方法，其特征在于，所述方法包含如下步骤：
2.根据权利要求1所述的片段法固相合成加尼瑞克的方法，其特征在于，所述氨基树脂为am resin或mbha resin中的一种，取代范围为0.2-0.8mmol/g。
3.根据权利要求1所述的片段法固相合成加尼瑞克的方法，其特征在于，所述脱除fmoc保护基所用试剂为体积百分比为15-25％哌啶的dmf溶液。
4.根据权利要求1所述的片段法固相合成加尼瑞克的方法，其特征在于，偶联反应中所用缩合剂为以下组合dic/hobt、dic/hoat、h...
【专利技术属性】
技术研发人员：王浩江，杨忠波，陈亲亲，马佳颀，吴海刚，
申请(专利权)人：中肽生化有限公司，
类型：发明
国别省市：
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