吡咯并吡啶衍生物化合物用于预防和/或治疗癌症的新用途制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括抗癌药物和吡咯并吡啶衍生物作为活性成分。根据本发明专利技术的由化学式I表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐对蛋白激酶具有优异的抑制活性，并且因此，当与其它抗癌药物组合使用时，可以有效地用于预防、治疗或缓解癌症。治疗或缓解癌症。治疗或缓解癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并吡啶衍生物化合物用于预防和/或治疗癌症的新用途


[0001]本专利技术涉及吡咯并吡啶衍生物化合物用于预防和/或治疗癌症的新用途。

技术介绍

[0002]表皮生长因子受体(EGFR)是一种在表皮细胞表面上表达的跨膜蛋白，并且属于作为细胞周期调节因子的酪氨酸激酶组。
[0003]当EGF或TGF
‑
α与细胞外结构域结合时，EGFR被激活并诱导自身磷酸化反应以促进细胞增殖和生长。如果发生影响此类生长因子受体功能或引起受体和配体过表达的基因修饰，则可能诱发癌症。
[0004]进一步地，EGFR是致癌基因ErbB或ErbB1的蛋白质产物。ErbB或ErbB1是ERBB原癌基因组之一，所述ERBB原癌基因组被认为是癌症发生的重要因素。据报告的结果显示，其中在肺癌、头颈癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌等癌症中，EGFR表达增加。ERBB致癌基因组编码四种结构相关的跨膜受体，即，EGFR、HER
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2/neu(ErbB2)、HER
‑
3(ErbB3)和HER
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4(ErbB4)。
[0005]为了治疗肺癌、头颈癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌等癌症，已经开发出多种EGFR靶向药物，并且代表性药物包含吉非替尼(Gefitinib)(英国阿斯利康有限公司(AstraZeneca UK Ltd.)，商标“IRESSA”)和厄洛替尼(Erlotinib)(基因泰克公司(Genentech,Inc.)和OSI制药公司(OSI Pharmaceuticals,Inc.)，商标“TARCEVA”)。吉非替尼和厄洛替尼是喹唑啉化合物，并且通过抑制EGFR的酪氨酸激酶活性以抑制磷酸化来抑制细胞生长。
[0006]尽管这些靶向药物是非常有效的药物，但仍报告了一些问题，如由于患者之间的个体差异而没有显示出可测量的反应，或者在长期使用的情况下对治疗效果表现出抗性。事实上，据报道只有约10％的非小细胞肺癌患者对这些药物表现出反应。因此，正在进行对用于补充EGFR靶向药物的问题的伴随疗法的研究，并且虽然可以与EGFR伴随使用的各种化合物是已知的，但据报道，所述化合物在伴随使用时也存在如细胞毒性等问题。
[0007]为了解决靶向抗癌药物的这些局限性，目前正在积极开发癌症免疫治疗药物，所述癌症免疫治疗药物几乎没有不良反应和耐药性问题，并且其中，即使停止施用，免疫细胞也会记住癌细胞并继续攻击癌细胞。癌症免疫治疗药物可以大致分类为免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗剂、治疗性抗体和抗癌疫苗。其中，免疫检查点抑制剂是阻断参与T细胞抑制的免疫检查点蛋白的活性，从而激活T细胞攻击癌细胞的药物。代表性地，这些药物使用识别CTLA
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4、PD
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1和PD
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L1的抗体。
[0008]通过将注意力集中在被报道为作为抑制剂对多种蛋白激酶表现出活性的多种吡咯并吡啶衍生物(韩国专利公开第10
‑
2018,0015142号、第10
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2017
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0106452号和第10
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2017
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0058465号)上，本专利技术人已鉴定出吡咯并吡啶衍生物，当与EGFR靶向药物和/或免疫检查点抑制剂伴随使用时，所述吡咯并吡啶衍生物不具有细胞毒性并且可以极大地提高单一药物的抗癌作用，具有将EGFR靶向药物和/或免疫检查点抑制剂与吡咯并吡啶衍生物化合物组合的用于预防或治疗癌症的完善药物组合物。

技术实现思路

[0009]技术问题
[0010]本专利技术的目的是提供一种用于预防和/或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括EGFR靶向药物和/或免疫检查点抑制剂；以及吡咯并吡啶衍生物化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0011]本专利技术的另一目的是提供一种用于预防和/或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括吡咯并吡啶衍生物化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，所述药物组合物用于与EGFR靶向药物和/或免疫检查点抑制剂伴随施用。
[0012]本专利技术的又另一目的是提供一种用于通过以下来预防和/或治疗癌症的方法：向受试者施用有效剂量的EGFR靶向药物和/或免疫检查点抑制剂；以及吡咯并吡啶衍生物化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
[0013]本专利技术的又另一目的是提供一种用于预防和/或治疗癌症的试剂盒，所述试剂盒包括EGFR靶向药物和/或免疫检查点抑制剂；以及吡咯并吡啶衍生物化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
[0014]本专利技术的又另一目的是提供一种化合物、其异构体或其药学上可接受的盐与EGFR靶向药物和/或免疫检查点抑制剂伴随使用以用于预防和/或治疗癌症的用途。
[0015]技术方案
[0016]本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括由化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐；以及针对EGFR(表皮生长因子受体)、PD
‑
1(程序性细胞死亡蛋白1)、PD
‑
L1(程序性死亡配体1)和CTLA
‑
4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)中的至少一种的靶向药物作为活性成分。
[0017][化学式1][0018][0019](其中在化学式1中，
[0020]R1是C1‑
C3烷氧基；
[0021]R2和R3各自独立地是氢、直链或支链C1‑
C
10
烷基、或C3‑
C6环烷基；并且
[0022]R4是卤代烷基)。
[0023]本专利技术提供了一种用于预防和/或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括吡咯并吡啶衍生物化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，所述药物组合物用于与针对EGFR(表皮生长因子受体)、PD
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1(程序性细胞死亡蛋白1)、PD
‑
L1(程序性死亡配体1)和CTLA
‑
4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)中的至少一种的靶向药物伴随施用。
[0024]本专利技术提供了一种用于通过向受试者施用有效剂量的药物组合物来预防和/或治疗癌症的方法，所述药物组合物包括由化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐；以及针对EGFR(表皮生长因子受体)、PD
‑
1(程序性细胞死亡蛋白1)、PD
‑
L1(程序性死亡配体1)和CTLA
‑
4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)中的至少一种的靶向药物作为活性成
分。
[0025]本专利技术提供了一种用于预防和/或治疗癌症的试剂盒，所述试剂盒包括药物组合物，所述药物组合物包括由化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐；以及针对EGFR(表皮生长因子受体)、PD
‑
1(程序性细胞死亡蛋白1)、PD
‑
L1(程序性死亡配体1)和CTLA
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述组合物包括由化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐；以及针对EGFR(表皮生长因子受体)、PD
‑
1(程序性细胞死亡蛋白1)、PD
‑
L1(程序性死亡配体1)和CTLA
‑
4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)中的至少一种的靶向药物作为活性成分：[化学式1](其中在所述化学式1中，R1是C1
‑
C3烷氧基；R2和R3各自独立地是氢、直链或支链C1
‑
C10烷基、或C3
‑
C6环烷基；并且R4是卤代烷基)。2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中所述R1是甲氧基；所述R2是直链或支链C1
‑
C5烷基、或C3
‑
C4环烷基；所述R3是氢；并且R4是三氟甲基。3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中所述由化学式1表示的化合物是(4
‑
((4
‑
(乙基氨基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑6‑
基)氨基)
‑3‑
甲氧基苯基)(4
‑
吗啉基哌啶
‑1‑
基)甲酮。4.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述组合物包括由化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，其特征在于，所述组合物与针对EGFR(表皮生长因子受体)、PD
‑
1(程序性细胞死亡蛋白1)、PD
‑
L1(程序性死亡配体1)和CTLA
‑
4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)中的至少一种的靶向药物伴随施用：[化学式1](其中在化学式1中，R1是C1
‑
C3烷氧基；R2和R3各自独立地是氢、直链或支链C1
‑
C10烷基、或C3
‑
C6环烷基；并且R4是卤代烷基)。5.根据权利要求1到权利要求4中任一权利要求所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是选自包括以下的群组中的至少一种：白血病、淋巴瘤、肉瘤、脑癌、脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体cyanoma、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、头颈癌、喉癌、口咽癌、鼻腔/PNS肿瘤、鼻咽肿瘤、唾液腺肿瘤、下咽癌、甲状腺癌、口腔肿瘤、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、纵隔肿瘤、食管肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、腹盆腔肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆道肿瘤、
胰腺癌、小肠肿瘤、大肠肿瘤、结肠直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾细胞癌、男性生殖器癌、阴茎癌、前列腺癌、女性生殖器癌、子宫癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、尿道癌和皮肤癌。6.根据权利要求1到权利要求4中任一权利要求所述的用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：安在勇，金焕，徐东赫，崔智恩，黄惠旻，金玄京，金圣焕，金大权，
申请(专利权)人：沃若诺伊公司，
类型：发明
国别省市：