DNA依赖激酶抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种DNA依赖激酶(DNA

【技术实现步骤摘要】
DNA依赖激酶抑制剂的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种DNA依赖激酶(DNA
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PK) 抑制剂能够激活细胞质DNA核酸免疫信号通路cGAS
‑
STING和细胞质 RNA核酸免疫信号通路RIG
‑
I
‑
MAVS，通过细胞质核酸免疫通路进行抗病毒治疗和肿瘤免疫治疗中的应用。

技术介绍

[0002]DNA双链断裂(DNA double
‑
strand break，DSB)是一种严重的DNA 损伤，如果不能够有效修复，会诱发突变，进而引起细胞死亡。非同源末端连接(Non
‑
homologous end
‑
joining，NHEJ)是DNA双链断裂的主要修复方式。DNA依赖激酶(DNA
‑
dependent protein kinase，DNA
‑
PK)是NHEJ 途径的一种关键酶，DNA依赖激酶可被DNA双链断裂有效激活。1990年， Carter首次将这种由DNA激活的蛋白激酶命名为DNA
‑
PK(Carter,T.,et al., A DNA
‑
activated protein kinase from HeLa cell nuclei.Mol Cell Biol,1990. 10(12):p.6460
‑
71.)。
[0003]DNA依赖激酶抑制剂可诱导DNA双链断裂灶点γH2AX的产生，降低 NHEJ频率。2004年，英国制药公司KuDOS筛选出对DNA
‑
PK的抑制剂，命名为NU7441，细胞内IC50值为14nM。NU7441(KU
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57788)是一种高度有效的DNA
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PKcs抑制剂，NU7441抑制DNA
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PKcs活性。DNA
‑
PKcs 是DNA修复NHEJ通路关键酶，因此NU7441能够降低DNA修复效率，增强结肠癌对放化疗敏感性(Zhao,Y.,et al.,Preclinical evaluation of a potentnovel DNA
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dependent protein kinase inhibitor NU7441.Cancer Res,2006. 66(10):p.5354
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62.)。DNA
‑
PKcs抑制剂能够抑制细胞DNA修复，肿瘤放化疗的理论是药物/射线产生DNA损失导致肿瘤细胞死亡，因而DNA
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PKcs 抑制剂抑制DNA修复能够增强肿瘤对放化疗敏感性。但DNA
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PKcs抑制剂对细胞质核酸介导的免疫信号通路的影响和肿瘤免疫治疗的影响未有报道。
[0004]先天免疫信号通路cGAS
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STING在抗DNA病毒感染中起关键作用。环鸟嘌呤腺嘌呤合成酶(Cyclic GMP
‑
AMP synthase，cGAS)感知病毒DNA 并通过干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of interferon genes，STING)启动有效的先天免疫反应以产生干扰素，诱导干扰素刺激基因 (interferon
‑
stimulated genes，ISGs)抑制病毒感染(Sun,L.,et al.,Cyclic GMP
‑
AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway.Science,2013.339(6121):p.786
‑
91.)。
[0005]cGAS
‑
STING通路促进抗肿瘤免疫作用。cGAS
‑
STING可促使树突状细胞产生I型干扰素，激活抗原呈递细胞，进而促进CD8+T细胞发挥抗肿瘤效果(Woo,S.R.,et al.,STING
‑
dependent cytosolic DNA sensing mediatesinnate immune recognition of immunogenic tumors.Immunity,2014.41(5):p. 830
‑
42)。cGAS
‑
STING免疫信号在肿瘤免疫治疗中显示出重要潜力，寻找 cGAS
‑
STING的激动剂显得尤为重要。
[0006]先天免疫信号通路RIG
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I
‑
MAVS在抗RNA病毒感染中起关键作用。维甲酸诱导基因
‑
I(Retinoic acid
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inducible gene
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I，RIG
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I)感知病毒RNA并启动有效的先天免疫反应以产生干扰素。RIG
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I募集线粒体抗病毒信号 (Mitochondrial antiviral signaling，MAVS)
蛋白形成朊病毒样聚集体转导 RIG
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I介导的抗病毒信号以诱导干扰素及ISGs产生抑制病毒感染(Liu,Y., D.Olagnier,and R.Lin,Host and Viral Modulation of RIG
‑
I
‑
Mediated AntiviralImmunity.Front Immunol,2016.7:p.662.)。
[0007]现有研究有关于DNA依赖激酶抑制剂影响DNA损伤修复和放化疗增敏的相关报道。未见DNA依赖激酶抑制剂作用细胞质DNA核酸 cGAS
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STING和RNA核酸RIG
‑
I
‑
MAVS免疫信号的报道，也未见DNA依赖激酶抑制剂在病毒治疗和肿瘤免疫治疗的报道。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种DNA依赖激酶抑制剂在激活细胞质核酸免疫通路cGAS
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STING和RIG
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I
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MAVS的应用。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
[0010]一种DNA依赖激酶抑制剂的应用，DNA依赖激酶抑制剂在调节激活核酸免疫信号通路中的应用。
[0011]所述DNA依赖激酶抑制剂在调节激活细胞质DNA核酸免疫信号通路 cGAS
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STING的蛋白表达中的应用。
[0012]所述DNA依赖激酶抑制剂在调节激活细胞质RNA核酸免疫信号通路 RIG
‑
I
‑
MAVS的蛋白表达中的应用。
[0013]所述DNA依赖激酶抑制剂在通过调节激活细胞质DNA核酸免疫信号通路cG本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种DNA依赖激酶抑制剂的应用，其特征在于：DNA依赖激酶抑制剂在调节激活核酸免疫信号通路中的应用。2.按权利要求1所述的DNA依赖激酶抑制剂的应用，其特征在于：所述DNA依赖激酶抑制剂在调节激活细胞质DNA核酸免疫信号通路cGAS
‑
STING的蛋白表达中的应用。3.按权利要求1所述的DNA依赖激酶抑制剂的应用，其特征在于：所述DNA依赖激酶抑制剂在调节激活细胞质RNA核酸免疫信号通路RIG
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I
‑
MAVS的蛋白表达中的应用。4.按权利要求2或3所述的DNA依赖激酶抑制剂的应用，其特征在于：所述DNA依赖激酶抑制剂在通过调节激活细胞质DNA核酸免疫信号通路cGAS
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STING，或，调节激活细胞质RNA核酸免疫信号通路RIG
‑
I
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：茅卫锋，杨彦琴，秦元华，玄基泽，张斌，杨志强，
申请(专利权)人：大连医科大学，
类型：发明
国别省市：