治疗与疼痛相关的睡眠障碍的方法技术

在一些实施例中，本文提供了治疗与有需要的患者的疼痛相关的睡眠障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文提供了治疗与有需要的患者的疼痛相关的睡眠障碍的方法，所述方法包括：a)鉴定患有与疼痛相关的睡眠障碍的患者；以及b)向在步骤a)中鉴定的所述患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文提供了治疗与有需要的患者的疼痛相关的睡眠障碍的方法，所述方法包括：a)选择患有与疼痛相关的睡眠障碍的患者；以及b)向在步骤a)中鉴定的所述患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述睡眠障碍选自由以下组成的组：难以入睡；睡眠不安；难以得到舒适；难以保持睡眠；深度睡眠程度；白天醒来时休息的程度；难以开始新的一天；以及前一晚期间睡眠充足的程度。在一些实施例中，所述睡眠障碍与选自由以下组成的组的疼痛相关：纤维肌痛、神经性疼痛、骨关节炎和内脏疼痛。在一些实施例中，所述内脏疼痛选自由IBS相关疼痛和膀胱疼痛组成的组。关疼痛和膀胱疼痛组成的组。关疼痛和膀胱疼痛组成的组。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗与疼痛相关的睡眠障碍的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年7月23日提交的美国临时申请第62/877,573号的优先权，所述美国临时申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本公开涉及用于治疗与疼痛相关的睡眠障碍的方法。具体地，本公开在一些实施例中涉及用于治疗与疼痛相关的睡眠障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

技术介绍

[0004]阿片类药物过量(芬太尼和其它阿片类药物)导致的死亡人数急剧增加已经启动了对这场危机的许多应对措施，包含NIH帮助结束长期成瘾(HEAL)倡议(Volkow和Collins,2017；Collins等人,2018)。HEAL倡议的两个首要组成部分是改善对阿片类药物使用障碍的治疗(包含过量逆转干预)和加强疼痛管理。尽管只有少数患有慢性疼痛的患者对阿片类药物上瘾，但用于疼痛管理的处方阿片类药物会使患者成瘾、过量服用和死亡的风险增加(NIH,2017)。因此，开发针对慢性疼痛综合征的新型非阿片类药物治疗是应对持续的阿片类药物危机的一个关键方向。
[0005]纤维肌痛发生在美国大约2.2％的普通人群中(Queiroz,2013)。纤维肌痛的特征在于慢性广泛性疼痛，其通常伴随着疲劳和睡眠困扰而发生(Wolfe等人,1990；Wolfe等人,2010a；Wolfe等人,2011)。美国食品药品管理局(FDA)已批准三种用于治疗纤维肌痛的药物：普瑞巴林(pregabalin)、度洛西汀(duloxetine)和米那普仑(milnacipran)。普瑞巴林是一种α
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δ钙通道配体；度洛西汀和米那普仑是血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Arnold等人,2012)。尽管这些药物获得批准，但许多阿片类镇痛药仍在继续使用，尽管缺乏其对纤维肌痛有效性的证据。
[0006]鉴于美国持续存在的阿片类药物危机，用于治疗与纤维肌痛和其它类型的疼痛相关的病症或病状的非阿片类药物治疗将是期望的。

技术实现思路

[0007]在一些实施例中，本文提供了治疗与有需要的患者的疼痛相关的睡眠障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0008]在一些实施例中，本文提供了治疗与有需要的患者的疼痛相关的睡眠障碍的方法，所述方法包括：
[0009]a)鉴定和/或选择患有与疼痛相关的睡眠障碍的患者；以及
[0010]b)向在步骤a)中鉴定的所述患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0011]在一些实施例中，本文提供了治疗患有与疼痛相关的睡眠障碍的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0012]在一些实施例中，本文提供了治疗患者的方法，所述方法包括：
[0013]a)鉴定和/或选择患有与疼痛相关的睡眠障碍的患者；以及
[0014]b)向在步骤a)中鉴定的所述患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0015]在一些实施例中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐包含在进一步包括药学上可接受的载体的药物组合物中。因此，在本文中的方法的一些实施例中，在施用步骤中，向所述患者施用包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
附图说明
[0016]图1示出了双盲治疗期和随访期(全分析集)期间平均每日平均疼痛评分相对于基线的变化。
[0017]图2示出了双盲治疗期和随访期期间FIQR总量(全分析集)相对于基线的变化。
[0018]图3A示出了双盲治疗期和随访期期间FIQR分量表(全分析集)
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症状分量表相对于基线的变化。
[0019]图3B.双盲治疗期和随访期期间FIQR分量表(全分析集)
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整体影响分量表相对于基线的变化。
[0020]图3C示出了双盲治疗期和随访期期间FIQR分量表(全分析集)
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功能分量表相对于基线的变化。
[0021]图4A示出了双盲治疗期和随访期期间平均每日平均FMSD项1：难以入睡(全分析集)相对于基线的变化。
[0022]图4B示出了双盲治疗期和随访期期间平均每日平均FMSD项2：睡眠不安(全分析集)相对于基线的变化。
[0023]图5示出了对FMSD项1(难以入睡)相对于基线随时间的变化的MMRM分析。
[0024]图6示出了对FMSD项2(睡眠不安)相对于基线随时间的变化的MMRM分析。
[0025]图7示出了对FMSD项3(难以得到舒适)相对于基线随时间的变化的MMRM分析。
[0026]图8示出了对FMSD项4(难以保持睡眠)相对于基线随时间的变化的MMRM分析。
[0027]图9示出了对FMSD项5(深度睡眠程度)相对于基线随时间的变化的MMRM分析。
[0028]图10示出了对FMSD项6(白天醒来时休息的程度)相对于基线随时间的变化的MMRM分析。
[0029]图11示出了对FMSD项7(难以开始新的一天)相对于基线随时间的变化的MMRM分析。
[0030]图12示出了对FMSD项8(前一晚期间睡眠充足的程度)相对于基线随时间的变化的MMRM分析。
具体实施方式
[0031]定义
[0032]“式(I)化合物”是具有下式的化合物：
[0033][0034]引述“式(I)化合物”可与说明书和本文中的图1
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12中的引述“化合物1”互换使用。
[0035]式(I)化合物是非阿片类药剂和逆转异常神经放电的K
Ca
3.1钾离子通道开放剂。在生理上，K
Ca
3.1被认为调节细胞兴奋性，从而使K
Ca
3.1通道成为与异常神经兴奋相关的疾病的潜在治疗靶标。式(I)化合物在设计上表现出较差的脑渗透性并且在非临床研究中具有可接受的毒理学特征以及可接受的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征两者。
[0036]所述式(I)化合物公开于例如美国专利第8,981,119号和第9,399,038号中，所述美国专利中的每个专利的内容以全文引用的方式并入本文中。
[0037]在本文所描述的一些实施例中，所述式I化合物的药学上可接受的盐为氢溴酸盐，如下所示：
[0038][0039]术语“施用”或“施用”是指向患者提供一定剂量的化合物或包括所述化合物的药物组合物的方法。在一些实施例中，所述患者是人。在一些实施例中，所述患者是非人哺乳动物。根据本专利技术的组合物可以以固体剂型如胶囊、片剂和粉剂或以液体剂型如酏剂、糖浆剂和混悬剂口服施用。此外，含有治疗剂的组合物可以以无菌液体剂型肠胃外施用，通过经由固体、液体或气雾剂形式的经粘膜递送施用或通过贴剂机制、乳膏、洗剂或软膏经皮施用。各种类型的经粘膜施用包含呼吸道粘膜施用、鼻粘膜施用、口腔本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗与有需要的患者的疼痛相关的睡眠障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。2.一种治疗与有需要的患者的疼痛相关的睡眠障碍的方法，所述方法包括：a)鉴定和/或选择患有与疼痛相关的睡眠障碍的患者；以及b)向在步骤a)中鉴定的所述患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1到2中任一项所述的方法，其中所述式I化合物呈氢溴酸盐的形式，4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法包括每天向患者施用所述式I化合物或其药学上可接受的盐。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物以治疗有效量施用以改善睡眠。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物以一定量施用，所述量等于每天约5mg到约45mg，如每天约5mg、每天约10mg、每天约15mg、每天约20mg、每天约25mg、每天约30mg、每天约35mg、每天约40mg或每天约45mg。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物以有效治疗所述与疼痛相关的睡眠障碍的量施用，其中所述量不能有效治疗所述疼痛。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述睡眠障碍是使用睡眠日记、腕部活动纪录仪或多导睡眠描记术测量的。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述睡眠障碍是使用睡眠日记测量的，并且所述睡眠障碍选自由以下组成的组：难以入睡；睡眠不安；难以得到舒适；难以保持睡眠；深度睡眠程度；白天醒来时休息的程度；难以开始新的一天；前一晚期间睡眠充足的程度。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述睡眠障碍是使用腕部活动纪录仪或多导睡眠描记术测量的，并且所述睡眠障碍选自由以下组成的组：难以入睡；睡眠不安；难以保持睡眠；深度睡眠程度。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述睡眠障碍是难以入睡。12.根据权利要求8所述的方法，其中所述睡眠障碍是睡眠不安。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述疼痛选自由以下组成的组：纤维肌痛、神经性疼痛、骨关节炎和内脏疼痛。
14.根据权利要求14所述的方法，其中所述内脏疼痛选自由IBS相关疼痛和膀胱疼痛组成的组。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者用以下中的一种或多种进行治疗：(a)镇痛药，所述镇痛药选自由以下组成的组：加巴喷丁类(gabapentinoid)(包含普瑞巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin))、抗抑郁药(除血清素再摄取抑制剂之外，尤其是度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普仑(milnacipran)、三环抗抑郁药[尤其是阿米替林(amitriptyline)和去甲替林(nortriptyline)]、曲唑酮(trazodone)、奈法唑酮(nefazodone)、米氮平(mirtazapine)、丁氨苯丙酮(bupropion))、克他命(ketamine)、艾氯胺酮(esketamine)和其它NMDA受体阻滞药、GABA
B
受体激动剂(包含羟丁酸钠(sodium oxybate)、巴氯芬(baclofen))、阿片类(包含吗啡(morphine)、芬太尼(fentanyl)、可待因(codeine)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)和曲马多(tramadol))、塞来昔布(celecoxib)和美洛昔康(meloxicam)、肌肉松弛剂如环苯扎林、大麻和大麻素(尤其是含有THC的那些)、NSAIDS(包含对乙酰氨基酚(acetaminophen)或含对乙酰氨基酚的调配物、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen))、慢性非麻醉性镇痛药(其中用于心脏预防的低剂量阿司匹林(aspirin)除外，每天至多325mg)以及局部止痛药(包含辣椒素(capsaic...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：阿斯特拉斯制药全球发展有限公司，
类型：发明
国别省市：