杂芳基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及异噁唑烷

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基衍生物、其制备方法以及包括其作为活性成分的药物组合物


[0001]本专利技术涉及杂芳基衍生物，以及更特别地，涉及异噁唑烷
‑2‑
基取代的杂芳基衍生物
、
其异构体
、
其溶剂化物
、
其水合物
、
其药学上可接受的盐，其制备方法，以及包括其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物
。

技术介绍

[0002]癌症的发生与各种环境因素相关，包括化学品
、
辐射和病毒，以及癌基因
、
肿瘤抑制基因
、
细胞凋亡和与
DNA
修复相关的基因的变化
。
近来，随着这样的癌症分子机制被了解，可以进行癌症靶向治疗，这是一种新的治疗方法
。
靶向治疗可以通过通常靶向特征为癌细胞的分子来发挥它们的作用
。
分子靶标是参与癌细胞的信号转导途径
、
血管生成
、
细胞基质
、
细胞周期调控或细胞凋亡的基因
。
目前正在使用的重要靶向治疗包括
‘
信号转导途径抑制剂
’
(
包括酪氨酸激酶抑制剂
)
和
‘
血管生成抑制剂
’
。
已知蛋白酪氨酸激酶在各种恶性肿瘤中起重要作用
。
特别地，
ErbB
家族的受体酪氨酸激酶具有四种主要亚型
>(ErbB1、ErbB2、ErbB3
和
ErbB4)。
已知
ErbB
家族的受体酪氨酸激酶的激活导致持续的细胞增殖
、
周围组织的浸润
、
远处转移以及血管生成，并增加细胞存活
。
[0003]特别地，
ErbB
家族的受体酪氨酸激酶具有细胞外配体结合结构域
(ECD)
以及包括酪氨酸激酶结构域的细胞内结构域，并且可以包括
EGFR(
称为
ErbB1
或
HER1)、HER2(
称为
ErbB2
或
HER2/neu)、ErbB3
和
ErbB4(
称为
HER4)。
当配体与形成同二聚体或异二聚体的受体结合时，细胞内酪氨酸激酶被激活，并且以这种方式由
ErbB
刺激的信号激活磷脂酰肌醇3‑
激酶
(PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK、JAK/STAT)
信号转导途径
(
非专利文件
0001)。
[0004]特别地，已知
HER2
蛋白在包括乳腺癌的各种实体癌中过表达和激活，并且可以通过诱导与上述提及的
PI3K
相关联的信号转导的激活而导致实体癌的形成
。
此外，已知癌症不仅由野生型
HER2
诱导，而且由各种突变诱导
。
作为
HER2
的主要突变，
ECD
中的
S310/Y
是已知的，并且激酶结构域
(KD)
中的
L755S、V777L、D769H/Y
和
L755_T759del
是已知的
(
非专利文件
0002)。
[0005]代表性的
HER2
单克隆抗体，诸如曲司珠单抗
(trastuzumab)(Herceptin
TM
)
和珀妥珠单抗
(pertuzumab)(Perjeta
TM
)
，抑制
HER2
信号传导机制，并因此用作用于治疗乳腺癌的药物
。
通过缀合对
HER2
选择性抗体具有毒性的药物制成的抗体
‑
药物缀合物
(ADC)
正在被用作或开发为相关的治疗剂，并且
T
‑
DM1(Kadcyla
TM
)
是代表性的实例
。
此外，药物，诸如小分子化合物拉帕替尼
(lapatinib)(Tykerb
TM
)、
奈拉替尼
(neratinib)(Nerlynx
TM
)
和图卡替尼
(tucatinib)(Tukysa
TM
)
已被开发并用作用于治疗乳腺癌的药物
。
除了用于乳腺癌的药物外，正在积极进行用于各种癌
(
诸如胃部癌
、
胆囊癌
、
结直肠癌
、
非小细胞肺癌和肾癌
)
的药物的临床试验
(
非专利文件
0002)。
[0006]已知当给药上述药物时，通过各种替代信号传导机制，诸如
ErbB1、ErbB3、IGF1R、AXL
和
MET
诱导耐药性
。
即使在给药小分子药物拉帕替尼或奈拉替尼时，已知作为激酶结构
域中的看门
(gatekeeper)
的苏氨酸残基
798(T798)
突变为甲硫氨酸
(M)
或异亮氨酸
(I)
，导致耐药性，以及需要克服对这样的药物的耐性的
HER2
抑制剂
(
非专利文件
0003)。
[0007][
相关技术文件
][0008][
非专利文件
][0009](
非专利文件
0001)Nat Rev Cancer 2007
；
7:169
‑
81。
[0010](
非专利文件
0002)Nature Reviews Clinical Oncology 2020
；
17:33
‑
48。
[0011](
非专利文件
0003)Clin Cancer Res 2019
；
25:2033
‑
2041
[0012]公开内容
[0013][
技术问题
][0014]本专利技术涉及提供一种可用于预防或治疗癌症的化合物，其异构体
、
其溶剂化物
、
其水合物或其药学上可接受的盐，其对
ErbB2
和
ErbB4
中的一种或多种的野生型或突变体表现出抑制活性
。
[0015]本专利技术还涉及提供一种制备所述化合物的方法
。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式1的化合物
、
其异构体
、
其溶剂化物
、
其水合物或其药学上可接受的盐：
[
式
1]
在式1中，
Z1和
Z2各自独立地是
CH
或
N
，
Z3是
CH、N
或
CR6，其中
R6是哌啶基或哌嗪基，其中所述哌啶基或哌嗪基是未取代的或被
C1‑8烷基或哌嗪基取代，
R1是氢
、
卤素
、C1‑8烷氧基
、C1‑8烷基
、C1‑8卤代烷氧基或
C1‑8卤代烷基，
R2是氢
、
卤素
、C1‑8烷氧基
、C1‑8硫代烷氧基或
‑
NR7R8，其中
R2中的所述
C1‑8烷氧基或
C1‑8硫代烷氧基是未取代的或被
C1‑8烷基氨基取代，其中
R7和
R8各自独立地是氢或
C1‑8烷基，或
R7和
R8与它们所键合的
N
原子一起连接形成3至
12
元杂环烷基，其中
R7和
R8中的所述
C1‑8烷基或3至
12
元杂环烷基各自独立地是未取代的或者被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基
R9取代：卤素
、C1‑8烷基
、C1‑8烷氧基
、C1‑8烷基氨基
、C1‑8烷基羰基
、C1‑8烯基
、
氧亚基
(
＝
O)、C1‑8烷氧基乙酰基
、C1‑8烷基磺酰基
、
羟基
‑
C1‑8烷基
、3
至
12
元环烷基以及3至
12
元杂环烷基，其中所述取代基
R9各自独立地是未取代的或者进一步被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基
R
10
取代：卤素
、C1‑8烷基
、C1‑8烷氧基
、C1‑8烷基羰基
、
氧亚基
(
＝
O)、C1‑8烷基磺酰基
、3
至
12
元环烷基
、3
至
12
元杂环烷基以及
C1‑8烷基氨基，其中所述取代基
R
10
是未取代的或者进一步被
C1‑8烷基或3至
12
元环烷基取代，
R3是
‑
NH(C
＝
O)R
11
C
＝
CR
12
R
13
或
‑
NH(C
＝
O)C≡CR
14
，其中
R
11
、R
12
、R
13
和
R
14
各自独立地是氢
、
卤素
、
未取代的
C1‑8烷基或被
C1‑8烷基氨基取代的
C1‑8烷基，或未取代的
C3‑8杂环烷基或被
C1‑8烷基取代的
C3‑8杂环烷基，
R4是苄基
、4
至8元芳基或4至8元杂芳基，
L1是
‑
O
‑
、
‑
O(CH2)n
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
(CH2)n
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
或直接键，其中
n
是1至3的整数，当
L1是直接键
、
‑
O
‑
、
‑
(CH2)n
‑
或
‑
O(CH2)n
‑
时，
R5是3至
12
元杂环烷基
、4
至
12
元芳基或4至
12
元杂芳基，当
L1是
‑
C≡C
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
或
‑
C(O)NH
‑
时，
R5是氢
、C1‑8烷基
、3
至
12
元环烷基
、4
至
12
元芳
基或4至
12
元杂芳基，以及其中
R4和
R5各自独立地是未取代的或被选自由以下组成的组中的一个或多个非氢取代基取代：卤素
、C1‑8烷基
、C1‑8卤代烷基
、
氧亚基
(
＝
O)、
羟基
、C1‑8烷氧基
、
酰胺
、C1‑8烷基酰胺
、C1‑8烷基羧基
、C1‑8烷基氨基以及氰基，其中当
R5是氢或
C1‑8烷基时，
R5是未取代的或被羟基取代
。2.
根据权利要求1所述的式1的化合物
、
其异构体
、
其溶剂化物
、
其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
Z1和
Z2各自独立地是
CH
或
N
，
Z3是
CH、N
或
CR6，其中
R6是哌啶基或哌嗪基，其中所述哌啶基或哌嗪基是未取代的或被
C1‑6烷基或哌嗪基取代，
R1是氢
、
卤素
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷氧基或
C1‑6卤代烷基，其中当
Z3是
CR6时，
R2是氢，当
Z3是
CH
或
N
时，
R2是卤素
、C1‑6烷氧基
、C1‑6硫代烷氧基或
‑
NR7R8，其中
R2中的所述
C1‑6烷氧基或
C1‑6硫代烷氧基是未取代的或被
C1‑6烷基氨基取代，
R7和
R8各自独立地是氢或
C1‑6烷基，或
R7和
R8与它们所键合的
N
原子一起连接形成3至
10
元杂环烷基，其中
R7和
R8中的所述
C1‑6烷基是未取代的或被
C1‑6烷基氨基取代，其中
R7和
R8中的所述3至
10
元杂环烷基是未取代的或者被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基
R9取代：卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基氨基
、C1‑6烷基羰基
、C1‑6烯基
、
氧亚基
(
＝
O)、C1‑6烷氧基乙酰基
、C1‑6烷基磺酰基
、
羟基
‑
C1‑6烷基
、3
至
10
元环烷基以及3至
10
元杂环烷基，其中所述取代基
R9各自独立地是未取代的或者进一步被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基
R
10
取代：卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基羰基
、
氧亚基
(
＝
O)、C1‑6烷基磺酰基
、3
至
10
元环烷基
、3
至
10
元杂环烷基以及
C1‑6烷基氨基，其中所述取代基
R
10
是未取代的或者进一步被
C1‑6烷基或3至8元环烷基取代，
R3是
‑
NH(C
＝
O)R
11
C
＝
CR
12
R
13
或
‑
NH(C
＝
O)C≡CR
14
，其中
R
11
、R
12
和
R
13
各自独立地是氢
、
卤素
、
未取代的
C1‑6烷基或被
C1‑6烷基氨基取代的
C1‑6烷基，或未取代的
C3‑8杂环烷基或被
C1‑6烷基取代的
C3‑8杂环烷基，其中
R
14
是
C1‑6烷基，
R4是苄基
、4
至8元芳基或4至8元杂芳基，
L1是
‑
O
‑
、
‑
O(CH2)n
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
(CH2)n
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
或直接键，其中
n
是1至3的整数，当
L1是直接键
、
‑
O
‑
、
‑
(CH2)n
‑
或
‑
O(CH2)n
‑
时，
R5是3至
10
元杂环烷基
、4
至
10
元芳基或4至
10
元杂芳基，当
L1是
‑
C≡C
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
或
‑
C(O)NH
‑
时，
R5是氢
、C1‑6烷基
、3
至
10
元环烷基
、4
至
10
元芳基或4至
10
元杂芳基，其中
R4和
R5各自独立地是未取代的或被选自由以下组成的组中的一个或多个非氢取代基取代：卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
氧亚基
(
＝
O)、
羟基
、C1‑6烷氧基
、
酰胺
、C1‑6烷基酰胺
、C1‑6烷基羧基
、C1‑6烷基氨基以及氰基，其中当
R5是氢或
C1‑6烷基时，
R5是未取代的或被羟基取代
。3.
根据权利要求1所述的式1的化合物
、
其异构体
、
其溶剂化物
、
其水合物或其药学上可
接受的盐，其中，
Z1和
Z2各自独立地是
CH
或
N
，
Z3是
CH、N
或
CR6，其中
R6是哌啶基或哌嗪基，其中所述哌啶基或哌嗪基是未取代的或被
C1‑6烷基或哌嗪基取代，
R1是氢
、
卤素
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷氧基或
C1‑6卤代烷基，其中当
Z3是
CR6时，
R2是氢，当
Z3是
CH
或
N
时，
R2是卤素
、C1‑6烷氧基
、C1‑6硫代烷氧基或
‑
NR7R8，其中
R2中的所述
C1‑6烷氧基或
C1‑6硫代烷氧基是未取代的或被
C1‑6烷基氨基取代，
R7和
R8各自独立地是氢或
C1‑6烷基，或
R7和
R8与它们所键合的
N
原子一起连接形成具有选自由
N、O
和
S
组成的组中的一个或多个杂原子的3至
10
元杂环烷基，其中
R7和
R8中的所述
C1‑6烷基是未取代的或被
C1‑6烷基氨基取代，其中
R7和
R8中的所述3至
10
元杂环烷基是未取代的或者被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基
R9取代：卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基氨基
、C1‑6烷基羰基
、C1‑6烯基
、
氧亚基
(
＝
O)、C1‑6烷氧基乙酰基
、C1‑6烷基磺酰基
、
羟基
‑
C1‑6烷基
、3
至
10
元环烷基以及具有选自由
N、O
和
S
组成的组中的一个或多个杂原子的3至
10
元杂环烷基，其中所述取代基
R9各自独立地是未取代的或者进一步被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基
R
10
取代：卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基羰基
、
氧亚基
(
＝
O)、C1‑6烷基磺酰基
、3
至
10
元环烷基
、
具有选自由
N、O
和
S
组成的组中的一个或多个杂原子的3至
10
元杂环烷基以及
C1‑6烷基氨基，其中所述取代基
R
10
是未取代的或者进一步被
C1‑4烷基或3至6元环烷基取代，
R3是
‑
NH(C
＝
O)R
11
C
＝
CR
12
R
13
或
‑
NH(C
＝
O)C≡CR
14
，其中
R
11
、R
12
和
R
13
各自独立地是氢
、
卤素
、
未取代的
C1‑6烷基或被
C1‑6烷基氨基取代的
C1‑6烷基，或未取代的
C3‑6杂环烷基或被
C1‑6烷基取代的
C3‑6杂环烷基，以及其中
R
14
是
C1‑6烷基，
R4是苄基
、4
至8元芳基或具有一个或多个氮原子的4至8元杂芳基，
L1是
‑
O
‑
、
‑
O(CH2)n
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
(CH2)n
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
或直接键，其中
n
是1至3的整数，当
L1是直接键
、
‑
O
‑
、
‑
(CH2)n
‑
或
‑
O(CH2)n
‑
时，
R5是具有选自由
N、O
和
S
组成的组中的一个或多个杂原子的3至
10
元杂环烷基
、4
至
10
元芳基或具有选自由
N、O
和
S
组成的组中的一个或多个杂原子的4至
10
元杂芳基，当
L1是
‑
C≡C
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
或
‑
C(O)NH
‑
时，
R5是氢
、C1‑6烷基
、3
至
10
元环烷基
、4
至
10
元芳基或具有选自由
N、O
和
S
组成的组中的一个或多个杂原子的4至
10
元杂芳基，以及其中
R4和
R5各自独立地是未取代的或被选自由以下组成的组中的一个或多个非氢取代基取代：卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
氧亚基
(
＝
O)、
羟基
、C1‑6烷氧基
、
酰胺
、C1‑6烷基酰胺
、C1‑6烷基羧基
、C1‑6烷基氨基以及氰基，其中当
R5是氢或
C1‑6烷基时，
R5是未取代的或被羟基取代
。4.
根据权利要求1所述的式1的化合物
、
其异构体
、
其溶剂化物
、
其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2是氢原子
、
卤素
、C1‑6烷氧基
、C1‑6硫代烷氧基或
‑
NR7R8，其中
R2中的所述
C1‑6烷氧基或
C1‑6硫代烷氧基是未取代的或被二甲基氨基取代，
其中
R7和
R8各自独立地是甲基或乙基，或者
R7和
R8与它们所键合的
N
原子一起连接形成选自以下的杂环烷基：哌嗪
、
哌啶
、
二氮杂环庚烷
、
吗啉
、2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环
[2.2.1]
庚烷
、
吡咯烷
、
硫代吗啉
、
二氮杂螺
[3.3]
庚烷
、
二氮杂双环
[2,2,1]
庚烷
、
二氮杂双环
[3,2,1]
辛烷
、
六氢吡咯并
[1,2
‑
a]
吡嗪
、
六氢吡咯并
[3,4
‑
c]
吡咯
、
二氮杂螺
[2.5]
辛烷
、
氮杂螺
[3.5]
壬烷以及二氮杂螺
[3.5]
壬烷，其中
R7和
R8中的所述甲基或乙基各自独立地是未取代的或者被甲基氨基或二甲基氨基取代，其中通过键合
R7和
R8形成的杂环烷基是未取代的或者被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基
R9取代：卤素
、C1‑4烷基
、C1‑4烷氧基
、C1‑4烷基氨基
、C1‑4烷基羰基
、C1‑4烯基
、
氧亚基
(
＝
O)、C1‑4烷氧基乙酰基
、C1‑4烷基磺酰基
、
羟基
‑
C1‑4烷基
、
环丙基
、
哌嗪
、
氮杂环丁烷
、
吡咯烷
、
氧杂环丁烷
、
吗啉
、
二氮杂环庚烷
、
哌啶
、
氧亚基哌嗪以及2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环
[2.2.1]
庚烷，其中所述取代基
R9各自独立地是未取代的或者进一步被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基
R
10
取代：卤素
、C1‑4烷基
、C1‑4烷基羰基
、C1‑4烷基氨基
、
氧亚基
(
＝
O)、C1‑4烷基磺酰基
、
环丙基
、
哌嗪
、
氮杂环丁烷和氧杂环丁烷，以及其中当所述取代基
R
10
是哌嗪时，所述取代基
R
10
是未取代的或者进一步被甲基或环丙基取代
。5.
根据权利要求1所述的式1的化合物
、
其异构体
、
其溶剂化物
、
其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4是苄基
、5
至7元芳基或具有一个或多个氮原子的5至7元杂芳基，当
L1是直接键
、
‑
O
‑
、
‑
(CH2)n
‑
或
‑
O(CH2)n
‑
时，
R5是苯基
、
吡啶
、
呋喃
、
异噁唑
、
吡唑
、
噻吩
、
噻唑
、
硫代吗啉
、
吗啉
、
三唑
、
二氧化硫代吗啉
、
哌啶
、
咪唑并
[1,2,b]
哒嗪
、
咪唑并
[1,2,a]
吡啶
、
三唑并
[1,5,a]
吡啶或吡唑并
[1,5,a]
嘧啶，当
L1是
‑
C≡C
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
或
‑
C(O)NH
‑
时，
R5是氢
、C1‑4烷基
、
环己基
、
苯基或吡啶，
R4是未取代的或被选自由以下组成的组中的一个或多个非氢取代基取代：卤素
、C1‑6烷基和
C1‑6卤代烷基，以及
R5是未取代的或被选自由以下组成的组中的一个或多个非氢取代基取代：卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
氧亚基
(
＝
O)、
羟基
、C1‑6烷氧基
、
酰胺
、C1‑6烷基酰胺
、C1‑6烷基羧基
、C1‑6烷基氨基以及氰基，其中当
R5是氢或
C1‑6烷基时，
R5是未取代的或被羟基取代
。6.
根据权利要求1所述的式1的化合物
、
其异构体
、
其溶剂化物
、
其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
R3是
‑
NH(C
＝
O)R
11
C
＝
CR
12
R
13
或
‑
NH(C
＝
O)C≡CR
14
，其中
R
11
是氢或氟，其中
R
12
和
R
13
各自独立地是氢
、
未取代的
C1‑3烷基或被二甲基氨基取代的
C1‑3烷基
、
或未取代的
C3‑6杂环烷基或被
C1‑3烷基取代的
C3‑6杂环烷基，其中
R
14
是
C1‑3烷基
。7.
根据权利要求1所述的式1的化合物
、
其异构体
、
其溶剂化物
、
其水合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式1的化合物是选自由以下化合物组成的组中的任一种：
<1>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<2>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<3>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<4>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<5>N
‑
(2
‑
((R)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<6>N
‑
(2
‑
((R)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<7>N
‑
(2
‑
((S)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<8>N
‑
(2
‑
((S)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<9>(S)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<10>(S)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<11>(S)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<12>(S)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<13>N
‑
(2
‑
((R)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
((S)
‑3‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<14>N
‑
(2
‑
((S)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
((S)
‑3‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<15>N
‑
(2
‑
((R)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
((S)
‑3‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<16>N
‑
(2
‑
((S)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
((S)
‑3‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<17>(S)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<18>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(
二乙基氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<19>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(
二甲基氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<20>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(
氮杂环丁烷
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<21>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑
2
‑
(4
‑
(
吡咯烷
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<22>(R)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<23>(S)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(
二甲基氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<24>(S)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(
二乙基氨基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<25>(S)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(
氮杂环丁烷
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<26>(S)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苄基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(
吡咯烷
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<27>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<28>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<29>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
吗啉代
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<30>N
‑
(2
‑
((1S,4S)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环
[2.2.1]
庚烷
‑5‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<31>N
‑
(2
‑
((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环
[2.2.1]
庚烷
‑5‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<32>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(
氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<33>N
‑
(2
‑
((R)
‑3‑
(
二甲基氨基
)
吡咯烷
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<34>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
烯丙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<35>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(
环丙基甲基
)
哌嗪
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<36>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(2
‑
(
二甲基氨基
)
乙氧基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<37>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<38>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<39>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<40>(R)
‑3‑
(2
‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑2‑
甲氧基苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸异丙酯；
<41>(R)
‑3‑
(2
‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸异丙酯；
<42>(R)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)
硫基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<43>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基
)
吡啶
‑3‑
基
)
丙烯酰胺；
<44>(R)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑6‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
吡啶
‑3‑
基
)
丙烯酰胺；
<45>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑6‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
吡啶
‑3‑
基
)
丙烯酰胺；
<46>(R)
‑
N
‑
(6
‑
(
二氟甲氧基
)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
吡啶
‑3‑
基
)
丙烯酰胺；
<47>(R)
‑
N
‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
吡啶
‑3‑
基
)
丙烯酰胺；
<48>(R)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((4
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑2‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<49>(R)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((4
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<50>(R)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((4
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<51>(R,E)
‑4‑
(
二甲基氨基
)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
吗啉代
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丁
‑2‑
烯酰胺；
<52>(R)
‑2‑
氟
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<53>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丁
‑2‑
炔酰胺；
<54>(R)
‑
N
‑
(4
‑
乙氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<55>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<56>(R)
‑
N
‑
(4
‑
氟
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<57>(R)
‑
N
‑
(3
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<58>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(
甲基
(2
‑
(
甲基氨基
)
乙基
)
氨基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<59>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<60>N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
((R)
‑3‑
吗啉代吡咯烷
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异
噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<61>N
‑
(2
‑
((R)
‑2‑
(
氮杂环丁烷
‑1‑
基甲基
)
吡咯烷
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<62>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基
‑3‑
氧亚基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<63>N
‑
(2
‑
((S)
‑3‑
((
二甲基氨基
)
甲基
)
吡咯烷
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<64>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑2‑
(4
‑
(
哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<65>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<66>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑2‑
硫代吗啉代苯基
)
丙烯酰胺；
<67>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(4
‑
甲基
‑3‑
氧亚基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<68>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<69>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
吗啉代哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<70>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<71>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<72>N
‑
(2
‑
(4
‑
((S)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<73>N
‑
(2
‑
(4
‑
((R)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<74>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基
‑
3,3
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<75>N
‑
(2
‑
(4
‑
((2S,6R)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉代
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<76>N
‑
(2
‑
(4
‑
((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环
[2.2.1]
庚烷
‑5‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<77>N
‑
(2
‑
(4
‑
((1S,4S)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环
[2.2.1]
庚烷
‑5‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<78>N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
((S)
‑2‑
甲基吗啉代
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<79>N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
((R)
‑2‑
甲基吗啉代
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<80>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(4
‑
(
氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<81>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑
[1,4'
‑
双哌啶
]
‑
1'
‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<82>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑
[1,4'
‑
双哌啶
]
‑
1'
‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<83>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<84>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<85>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
苄基氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<86>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
苄基氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<87>N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<88>N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<89>N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<90>N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<91>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<92>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<93>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<94>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<95>N
‑
(2
‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
吡啶
‑2‑
基甲氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<96>N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
吡啶
‑2‑
基甲氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<97>N
‑
(2
‑
((R)
‑3‑
(
二甲基氨基
)
吡咯烷
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
吡啶
‑2‑
基甲氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<98>N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
吡啶
‑2‑
基甲氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<99>(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
((6
‑
甲基吡啶
‑2‑
基
)
甲
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<100>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
((6
‑
甲基吡啶
‑2‑
基
)
甲氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<101>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<102>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<103>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(2,5
‑
二氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<104>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(2,5
‑
二氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<105>(R)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<106>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
烯丙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<107>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<108>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<109>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
丙基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<110>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
([1,1'
‑
联苯
]
‑3‑
基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<111>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
([1,1'
‑
联苯
]
‑3‑
基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<112>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
苄基氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑2‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<113>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
烯丙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
苄基氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<114>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
苄基氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
丙基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<115>N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<116>N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<117>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<118>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<119>3
‑
((R)
‑2‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑2‑
甲氧基苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸仲丁酯；
<120>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(2,5
‑
二氟苯氧基
)
‑5‑
氟苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<121>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(2,5
‑
二氟苯氧基
)
‑5‑
氟苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑2‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<122>N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
呋喃
‑3‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<123>N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
呋喃
‑3‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<124>N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<125>N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<126>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(4
‑
氟苄基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<127>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(4
‑
氟苄基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<128>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<129>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<130>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3',5
‑
二氟
‑
[1,1'
‑
联苯
]
‑3‑
基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<131>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3',5
‑
二氟
‑
[1,1'
‑
联苯
]
‑3‑
基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<132>N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(
噻唑
‑2‑
基甲氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<133>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(
呋喃
‑2‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<134>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(
呋喃
‑2‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<135>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
噻吩
‑2‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<136>(S)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
噻吩
‑2‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<137>N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
苯基乙炔基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<138>N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(
苯基乙炔
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<139>N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3,3
‑
二甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<140>N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(3,3
‑
二甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<141>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
硫代吗啉代苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<142>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氧化硫代吗啉代
)
‑5‑
氟苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<143>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
吗啉代苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<144>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<145>N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<146>N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<147>N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<148>N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
((S)
‑2‑
甲基吗啉代
)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<149>N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
((R)
‑2‑
甲基吗啉代
)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
苯氧基苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<150>N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<151>N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
((3
‑
氟苄基
)
氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<152>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基
)
哌啶
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<153>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(3
‑
氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<154>(R)
‑3‑
(2
‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑4‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑2‑
甲氧基苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸异丙酯；
<155>3
‑
((R)
‑2‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑4‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑2‑
甲氧基苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸仲丁酯；
<156>(R)
‑3‑
(2
‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑4‑
(4
‑
烯丙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑2‑
甲氧基苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸异丙酯；
<157>3
‑
((R)
‑2‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑4‑
(4
‑
烯丙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑2‑
甲氧基苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸仲丁酯；
<158>(R)
‑3‑
(2
‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
丙基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸异丙酯；
<159>3
‑
((R)
‑2‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
丙基哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸仲丁酯；
<160>3
‑
((R)
‑2‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
((S)
‑2‑
甲基吗啉代
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸异丙酯；
<161>3
‑
((R)
‑2‑
(6
‑
((5
‑
丙烯酰胺基
‑2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
((S)
‑2‑
甲基吗啉代
)
哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
氨基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
异噁唑烷
‑3‑
基
)
苯甲酸仲丁酯；
<162>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(2,5
‑
二氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑2‑
((2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<163>(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
烯丙基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(2,5
‑
二氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基苯基
)
丙烯酰胺；
<164>N
‑
(5
‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
(2,5
‑
二氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
((S)
‑2‑
甲基吗啉代
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<165>N
‑
(5
‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
(2,5
‑
二氟苯氧基
)
苯基
)
异噁唑烷
‑2‑
基
)
嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
((R)
‑2‑
甲基吗啉代
)
苯基
)
丙烯酰胺；
<166>(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李尹镐，黄善娥，都佑美，沈潾燮，李花，孙正范，金南斗，金圣桓，郑弘烈，俞枝慧，
申请(专利权)人：沃若诺伊公司，
类型：发明
国别省市：