用于奥昔布宁经皮治疗的组合物和方法技术

本发明专利技术提供组合物和方法，其用于奥昔布宁（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）给药并同时使与奥昔布宁治疗有关的不利药品感受的发生率和／或严重性降至最低。在一个方式中，这些组合物和方法提供了较低血浆浓度的奥昔布宁代谢物，例如Ｎ－去乙基奥昔布宁（Ｎ－ｄｅｓｅｔｈｙｌｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ），人们认为其在至少部分程度上促成了某些不利药品感受，但同时维持足够血浆浓度的奥昔布宁，从而使患者受益于奥昔布宁治疗。本发明专利技术还提供了奥昔布宁及其代谢物的异构体，其符合使不利药品感受的发生率和／或严重性降至最低，并且维持对膀胱活动过度症进行有益和有效治疗的特性。在某些方式中，该组合物可以以非封闭形式的或自由形式的局部给药凝胶的形式存在。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是分案申请，原申请的申请日为2003年10月31日、申请号为200380102328.4(PCT/US2003/034654)、专利技术名称为“用于奥昔布宁经皮治疗的组合物和方法”。优先权资料本申请要求基于2002年11月1日提交的、申请序列号为10/286,381的美国专利申请的优先权，该美国专利申请10/286,381是2002年3月15日提交的、申请序列号为10/098,752的美国专利申请的部分继续申请，而美国专利申请10/098,752又是2000年4月26日提交的、申请序列号为09/559,711的美国专利申请的继续申请，在此以引用方式将上述所有申请并入本文。专利
本专利技术涉及用于使与奥昔布宁治疗有关的不利药品感受降至最低的组合物和方法。因此，本专利技术覆盖了药物科学、医学以及其他健康科学领域。专利技术背景口服奥昔布宁治疗被普遍用于治疗各种形式的膀胱活动过度症和尿失禁。特别地，奥昔布宁有效地治疗神经性原因引起的膀胱障碍。这类障碍的减轻归结于奥昔布宁使副交感神经系统和膀胱逼尿肌具有抗胆碱能和抗痉挛作用。一般认为，尽管这种抗胆碱能的活性促成了奥昔布宁具有临床有用性，但是它也促成了某些不适的不利药品感受，例如口干、头昏、视力模糊和便秘。更具体地，人们通常将这些感受归因于奥昔布宁活性代谢物例如N-去乙基奥昔布宁的存在和数量。在使用现有奥昔布宁制剂的多数病人中可观察到上述不利药品感受。在某些情况下，这些不利感受甚至严重到使病人中断治疗的程度。综上所述，迫切需要用于奥昔布宁给药的组合物和方法以促使将上述不利药品感受的发生率和/或严重性降至最低程度。专利技术概述因此，本专利技术提供了将与奥昔布宁治疗有关的不利药品感受降至最低的方法，该方法包括下列步骤：采用包括奥昔布宁的药物组合物向患者给药，使奥昔布宁与奥昔布宁代谢物的血浆浓度-时间曲线(AUC)下面积比为约0.5∶1到约5∶1。不利药品感受可以是奥昔布宁给药引起的任何不利感受，例如本质上是抗胆碱能的和/或抗蕈毒碱的作用。尤其是，已知的奥昔布宁不利感受的特例包括但不限于：肠胃/泌尿生殖系统的感受，神经系统感受，心血管感受，皮肤病学感受以及眼部感受。奥昔布宁具有手性分子中心，因而存在(R)-和(S)-异构体。当被代谢时，奥昔布宁产生了代谢物如N-去乙基奥昔布宁，该代谢物也可存在为(R)-和(S)-异构体或它们的组合。本专利技术的方法具体包括奥昔布宁及其任何相应代谢物的每种异构体。例如，在一个方面，(R)-奥昔布宁与(S)-奥昔布宁的平均血浆AUC比为约0.7∶1。在另一方面中，(R)-N-去乙基奥昔布宁与(R)-奥昔布宁平均AUC比的范围为约0.4∶1至约1.6∶1。-->在另一个方面中，该平均AUC比可为约1∶1。在另一个方面中，(R)-N-去乙基奥昔布宁与(S)-N-去乙基奥昔布宁的平均AUC比的范围为约0.5∶1至约1.3∶1。例如，该平均AUC比可为约0.9∶1。在另一个方面中，代谢物的平均峰值血浆浓度小于约8ng/ml(纳克/毫升)。本专利技术还提供了一种用于向患者进行奥昔布宁给药的药物组合物，该药物组合物包括有使奥昔布宁与奥昔布宁代谢物的AUC比为约0.5∶1到约5∶1的奥昔布宁。与本专利技术方法共同使用的传送制剂包括但不限于：口服制剂，注射制剂，经皮给药制剂，吸入制剂，或可植入制剂。在本专利技术的一个方式中，传递制剂可以是经皮传递制剂。在一个更具体的方式中，传送制剂可以是以非封闭形式的或自由形式的方式向皮肤局部给药的凝胶制剂。本专利技术的组合物可包括药学上可接受的载体，以及根据特定剂量制剂的具体需求所需的其他成分。这样的成分是本领域技术人员熟知的。参见，例如Gennaro，A.Remington：The Science and Practice of Pharmacy 19th ed.(1995)(Remington：药学科学与实践，第19版)，在此以引用的方式将其全部内容并入本文。例如，一种经皮给药制剂可包括但不限于，渗透增强剂、抗刺激剂、粘性调节剂及其组合。在一种方式中，本专利技术的制剂可以是一种用于局部应用的奥昔布宁凝胶制剂。这种凝胶可包括治疗有效量的奥昔布宁和凝胶载体，其中该制剂的pH值范围为从约4到约11，且其中奥昔布宁存在为奥昔布宁游离碱、药学上可接受的奥昔布宁盐或它们的混合物，且其中该制剂被制备成用于以非封留形式局部应用到皮肤表面。在另一种方式中，该制剂的pH值范围可以是从约4到约11。在又一种方式中，该制剂的pH值范围可以是从约5到约11。在又一种方式中，该制剂的pH值范围可以是从约6到约11。在另一种方式中，该制剂的pH值范围可以是约4-约10。另一种方式中，该制剂的pH值范围可以是约5-约10。另一种方式中，该制剂的pH值范围可以是约6-约10。在一个更加具体的方式中，该制剂的pH值可以是约6。在本专利技术又一另外的具体方式中，该制剂的pH值约为9。根据本专利技术的另一个方面，提供了一种用于局部应用的凝胶制剂，其包括存在于凝胶载体中的治疗有效量的奥昔布宁，当以非封留形式进行局部给药(非吸留形式进行局部给药，unoccluded topical administration)时，其足以使奥昔布宁的皮肤渗透速率在至少约24小时的周期内为至少约10ug/cm2。在本专利技术的又一种方式中，提供了一种用于局部应用的凝胶制剂，其包括存在于凝胶载体中的治疗有效量的奥昔布宁，当以非封留形式进行局部给药时，其足以使奥昔布宁的血浆浓度在给药开始后至少约3小时内达到至少约0.5ng/ml。在本专利技术的另一种方式中，提供了一种用于局部应用的凝胶制剂，其包括存在于凝胶载体中的治疗有效量的奥昔布宁，当以非封留形式进行局部给药时，其足以使奥昔布宁的血浆浓度达到奥昔布宁代谢物血浆浓度的约0.5到约5倍。在本专利技术的另一种方式中，提供了一种用于局部应用的凝胶制剂，其包括存在于凝胶载体中的治疗有效量的奥昔布宁，当以非封留形式进行局部给药时，其足以达到对治疗有效的奥昔布宁浓度，而奥昔布宁代谢物的最大血浆浓度小于约8ng/ml。除了本文所述的组合物之外，本专利技术还包括一种用于治疗患者神经性膀胱障碍的方法，其包括将本文所述的凝胶制剂局部应用到患者的皮肤表面上。此外，本专利技术包括一种-->使与奥昔布宁治疗有关的不良副作用降至最低的方法，其包括将本文所述的奥昔布宁凝胶制剂涂敷到患者的皮肤表面。至此已在相当广泛的程度上概括地归纳出本专利技术中较重要的特征，这使得人们不但可以更好地理解其后的详细描述，而且可以更好地认识到本专利技术对该
的贡献。通过随后结合附图和权利要求书进行的详细描述，本专利技术的其他特征将变得更加清楚，或者可以通过实践本专利技术而认识到本专利技术的其他特征。附图简述图1是奥昔布宁和N-去乙基奥昔布宁的总血浆浓度的图示，该总血浆浓度是在以5mg奥昔布宁的即时释放口服剂量制剂给药之后测量的。图2是奥昔布宁和N-去乙基奥昔布宁的总血浆浓度的图示，该总血浆浓度是在根据本专利技术进行经皮给药的情况下测量的，时间跨度为从开始奥昔布宁给药至给药后24小时。图3是奥昔布宁和N-去乙基奥昔布宁的总血浆浓度的图示，该总血浆浓度是在根据本专利技术进行经皮给药的情况下测量的，时间跨度为从开始奥昔布宁给药至给本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于局部应用的奥昔布宁凝胶制剂，包括：治疗有效量的奥昔布宁；和凝胶载体，其中所述制剂的ｐＨ值为约４到约１１，并且其中所述奥昔布宁作为奥昔布宁游离碱、药学上可接受的奥昔布宁盐或其混合物存在，并且其中所述制剂被制备成以非封留形式局部应用到皮肤表面。

【技术特征摘要】
US 2002-11-1 10/286,3811.用于局部应用的奥昔布宁凝胶制剂，包括：治疗有效量的奥昔布宁；和凝胶载体，其中所述制剂的pH值为约4到约11，并且其中所述奥昔布宁作为奥昔布宁游离碱、药学上可接受的奥昔布宁盐或其混合物存在，并且其中所述制剂被制备成以非封留形式局部应用到皮肤表面。2.权利要求1的奥昔布宁凝胶制剂，其中所述制剂的pH值为从约5到约11。3.权利要求1的奥昔布宁凝胶制剂，其中所述制剂的pH值为从约6到约11。4.权利要求1的奥昔布宁凝胶制剂，其中所述制剂的pH值为从约4到约10。5.权利要求1的奥昔布宁凝胶制剂，其中所述制剂的pH值为从约5到约10。6.权利要求1的奥昔布宁凝胶制剂，其中所述制剂的pH值为从约6到约10。7.权利要求1的奥昔布宁凝胶制剂，其中所述制剂的pH值为约4.0。8.权利要求1的奥昔布宁凝胶制剂，其中所述制剂的pH值为约4.6。9.权利要求1的奥昔布宁凝胶制剂，其中所述制剂的pH值为约6。10.权利要求1的奥昔布宁凝胶制剂，其中所述制剂的pH值...

【专利技术属性】
技术研发人员：SW桑德斯，CD艾伯特，
申请(专利权)人：华生实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]