【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及天然产物结构修饰领域，具体涉及达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
1、人参(panaxginseng c.a.meyer)为五加科人参属植物，从人参中分离出的三萜皂苷的药理活性主要包括神经保护、抗炎、心血管保护、抗癌、抗糖尿病等。根据皂苷苷元结构骨架的不同可将三萜皂苷分为达玛烷型、奥克梯隆型及齐墩果型三类皂苷。其中达玛烷型三萜皂苷占绝大多数，被认为是三萜皂苷的主要药理活性成分，达玛烷型(da)三萜皂苷的药理作用和潜在的分子机制正被逐渐阐明。
2、达玛烷型三萜皂苷是三萜皂苷的主要代表类型之一，具有抗肿瘤、抗炎、降糖等药理作用。然而，达玛烷型三萜皂苷存在天然含量低、体内生物利用度低、低水溶性等成药性缺陷，严重阻碍了该类型化合物在科研和医疗中的应用开发。药物制剂成型前的化学成分结构修饰是天然药物化学研究中一项重要的内容，如何对达玛烷型三萜皂苷的化学结构进行修饰，从而改善药物的溶解性和吸收性能、调节药代动力学、起到增效减毒和扩大临床适应症的效果仍有待进一步研究。
3、对中药中有效成分进行生物转化是新药挖掘和改造的有效手段，其体系中生物酶系统十分丰富且种类繁多，可完成物理或化学方法难以实现的中药活性成分结构修饰。天然药物的活性物质是药物研究中良好的先导化合物，但其原型化合物不一定可以满足制剂成药性要求，因此，需要对其进行结构修饰从而能更好的发挥药物在实际临床应用中的作用。
技术实现思路
1、为解决现有技术中的至少部分技术问题，本专利
2、本专利技术的第一方面，提供一种达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物，其具有下式i所示的结构：
3、
4、其中，
5、r1、r2、r3相同或不同，并且各自独立地选自单糖、寡糖或h；
6、r4、r5均为羟基。
7、优选地，所述单糖选自β-d-吡喃葡萄糖基、吡喃阿拉伯糖基、呋喃阿拉伯糖基、吡喃木糖基、α-l-吡喃鼠李糖基中的至少一种；寡糖选自纤维二糖基、glc-glc、glc-ara-xyl、glc-glc-xyl、glc-ara、glc-xyl、glc-glc-ac、glc-rha中的至少一种。
8、在某些实施方案中，根据本专利技术所述达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物，其中，衍生物包括以下化合物中的至少一种：
9、
10、本专利技术的第二方面，提供一种药物组合物，其包括本专利技术所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物。
11、本专利技术的第三方面，提供一种达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其包括在真菌或来源于所述真菌的氧化酶存在下，以达玛烷型三萜皂苷为底物，在所述达玛烷型三萜皂苷结构中引入羟基基团的步骤。
12、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其中，在所述达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的苷元母核骨架结构的c-24和c-25位置具有羟基基团。
13、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其中，所述达玛烷型三萜皂苷选自人参皂苷rh2、rg3、rb2、rb1、rd、rc、f2、f1、rg2、rg1、rh1、re、rf及三七皂苷r1和r2中的至少一种。
14、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其中，所述真菌来源于毛霉菌属。优选为刺囊毛霉mucor spinosus或mucor plumbeus。
15、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其中，通过所述真菌的氧化酶以所述达玛烷型三萜皂苷为底物，通过氧化反应引入羟基基团。
16、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其中，所述氧化酶选自cytochrome p450(ont.10421.5)、nadh:flavinoxidoreductase/nadh oxidase family protein(ont.5329.1)和cupredoxin(ont.2555.5)中的至少一种或其组合。
17、本专利技术的第四方面，提供本专利技术所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物在用于制备改善、预防或治疗疾病的药物中的用途。
18、本专利技术的有益技术效果包括：
19、(1)本专利技术以三萜皂苷骨架氧化反应为切入点进行生物转化菌种筛选和生物催化体系构建，为丰富皂苷类物质的结构多样性以及稀有三萜皂苷的规模化开发提供了有力的支撑。
20、(2)考察了真菌ms转化达玛烷型三萜皂苷的条件，通过对培养基组成、加入底物时间和底物浓度进行系统的优化，提高真菌ms的生物转化效率。通过对时程实验的分析，构建了达玛烷型三萜皂苷氧化反应的生物转化途径。
21、(3)利用固相萃取、液质联用、核磁碳谱技术对三萜皂苷氧化衍生物进行制备和定性分析，发现并分离纯化出了5个稀有的三萜皂苷氧化衍生物单体，明确了该生物催化体系的反应专属性。
22、(4)对达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的抗氧化能力、细胞毒性、抗心肌损伤活性以及分子作用机制进行研究。为心脏缺血再灌注损伤、心力衰竭、心绞痛等疾病的治疗提供新的药物来源，为达玛烷型皂苷的结构修饰提供了新的思路，促进了天然产物的新药创制及中药活性成分的新剂型发展。
23、(5)利用差异转录组分析和生物信息学手段，找到催化三萜皂苷氧化反应的潜在的氧化酶，阐明分子催化机制。将生物转化进程的化学分析与转录组测序相结合，用于三萜皂苷氧化酶的发现，为其他功能蛋白的挖掘展现了一种新的思路。
24、(6)建立了成熟的生物转化方法定向氧化修饰达玛烷型三萜皂苷，该方法高效专属、经济易行，打破了传统化学方法的桎梏。为今后研究系列化合物的结构修饰奠定了基础。
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1.一种达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物，其特征在于，其具有下式I所示的结构：
2.根据权利要求1所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物，其特征在于，其包括以下化合物中的至少一种：
3.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物。
4.一种权利要求1或2所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其特征在于，包括在真菌或来源于所述真菌的氧化酶存在下，以达玛烷型三萜皂苷为底物，在所述达玛烷型三萜皂苷结构中引入羟基基团的步骤。
5.根据权利要求4所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其特征在于，用于定向转化的培养液包括1-10g/L的马铃薯浸粉、1-50g/L的葡萄糖、1-20g/L的蛋白胨和0.1-5g/L的氯化钠。
6.根据权利要求5所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其特征在于，所述达玛烷型三萜皂苷选自人参皂苷Rh2、Rg3、Rb2、Rb1、Rd、Rc、F2、F1、Rg2、Rg1、Rh1、Re、Rf及三七皂苷R1和R2中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的达玛烷型三萜
8.根据权利要求7所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其特征在于，所述底物的浓度为10-400mg/L。
9.根据权利要求8所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其特征在于，所述氧化酶选自cytochrome P450(ONT.10421.5)、NADH:flavin oxidoreductase/NADHoxidase family protein(ONT.5329.1)和Cupredoxin(ONT.2555.5)中的至少一种或其组合。
10.根据权利要求1或2所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物在用于制备改善、预防或治疗疾病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物，其特征在于，其具有下式i所示的结构：
2.根据权利要求1所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物，其特征在于，其包括以下化合物中的至少一种：
3.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物。
4.一种权利要求1或2所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其特征在于，包括在真菌或来源于所述真菌的氧化酶存在下，以达玛烷型三萜皂苷为底物，在所述达玛烷型三萜皂苷结构中引入羟基基团的步骤。
5.根据权利要求4所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其特征在于，用于定向转化的培养液包括1-10g/l的马铃薯浸粉、1-50g/l的葡萄糖、1-20g/l的蛋白胨和0.1-5g/l的氯化钠。
6.根据权利要求5所述的达玛烷型三萜皂苷氧化衍生物的制备方法，其特征在于，所述达玛烷型三萜皂苷选自人参皂苷rh2、...
【专利技术属性】
技术研发人员：王伟楠，辛宇，邱智东，王思明，何天竺，曲墨，曹冠男，
申请(专利权)人：长春中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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