【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于小檗碱衍生物的制备，涉及小檗碱衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、近年来，小分子天然产物在药物开发和药物递送领域都显示出了其独特的效用，具有代表性的例子包括：单克隆抗体赫赛汀与黄酮类(-)-表没食子儿茶素-3-o-没食子酸(egcg)形成的复合物可用于抗癌；用酚类单宁酸(ta)对治疗蛋白或肽进行修饰，可特异性地靶向弹性蛋白和胶原蛋白，从而加强对心脏病的治疗；在脂质体的脂质双分子层中用三萜类人参皂苷rg替代胆固醇，可靶向glut1受体，从而改善癌症治疗。与黄酮类、萜烯类、酚类和类固醇类等其他天然小分子化合物相比，尽管生物碱是迄今为止研究最早的天然产物之一，也取得了令人欣喜的发现，但是其作为辅助材料用于药物递送策略的发现和应用仍处于起步阶段。
2、小檗碱是异喹啉系列中分布最广的生物碱，其类似物如药根碱、非洲防己碱和巴马汀等都是天然存在于各种植物中的原小檗碱。四氢小檗碱可以从植物中提取或通过小檗碱氢化获得，与小檗碱本身相比，四氢小檗碱具有更高的生物利用度和潜在的疗效，因而备受关注。这些以异喹啉或四氢异喹啉为骨架的原小檗碱具有抗菌、消炎、抗氧化、抗糖尿病、降血脂和抗肿瘤等多种药理特性，因此成为传统医学和现代医学研究的热点，但基本也都是从药物或先导化合物的角度对其进行开发和应用研究。基于小檗碱类具有以叔胺和季胺为特征的结构属性，预测它们可能与核酸药物产生静电相互作用，具有作为核酸递送载体的潜力。
3、目前，核酸递送的主流材料是可电离脂质，大多采用简单的线性叔胺结构实现ph敏感性，由于空间位阻的影
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供小檗碱衍生物；本专利技术的目的之二在于提供小檗碱衍生物的制备方法；本专利技术的目的之三在于提供小檗碱衍生物及在脑靶向药物递送中的应用。
2、为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、1.小檗碱衍生物，所述小檗碱衍生物的结构式为a-b，其中b为-cah2a-2m-1、-cocah2a-2m-2、cbh2b+1oco(ch2)y-、xcah2aco-、-cah2a+1occh2c+1ph、-cah2a+1nhcocbh2b-1、-cah2a+1cooh、-cocah2anhcbh2b+1ococch2c+1、-cocah2a+1nhcch2c-2m-1、-cocah2a+1(nh2)cch2c+1nhcdh2d+1(oh)ceh2e+1、-cocah2a+1(nh2)cch2c+1n(cdh2d+1(oh)ceh2e+1)2、-cocah2a+1n(cbh2b+1ococch2c+1)2、-cocah2a+1n(cch2c-2m-1)2或dspe-peg-中的任意一种，
4、其中a为10～18的整数、b为10～18的整数、c为10～18的整数、d为10～18的整数、e为10～18的整数、ph为苯环、x为卤素、m为碳碳双键的数量；
5、所述a的结构式为a1～a5中的任意一种：
6、
7、优选的，所述b的结构式b1～b16中的任意一种：
8、
9、
10、优选的，所述小檗碱衍生物包括化合物1～化合物21中的任意一种：
11、
12、
13、2.上述小檗碱衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
14、当a的结构式为a1或a2、b为-cah2a-2b-1时，所述制备方法如下方法一所述：将a-h与b-x溶解在n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，加入碳酸钾和碘化钾，在氮气气氛下，于室温中搅拌反应12～36h，薄层色谱法监测反应情况，反应结束后在真空下过滤和浓缩，用柱层析法纯化即可；
15、当a的结构式为a1或a2、b为xcah2aco-、-cocah2a+1(nh2)cch2c+1n(cdh2d+1(oh)ceh2e+1)2或-cocah2a+1n(cch2c-2b-1)2时，所述制备方法如下方法二所述：将b-oh溶解在干燥的二氯甲烷，加入n,n-二环己基碳二亚胺(dcc)和甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐(dpts)，在氮气气氛下、于室温中搅拌反应0.5～1h得到反应混合物，将a-h溶于n,n-二甲基甲酰胺(dmf)后滴加到所述反应混合物中，在氮气气氛下、于室温中继续反应24-48h，薄层色谱法监测反应情况，反应结束后在真空下过滤和浓缩，用柱层析法纯化即可；
16、当a的结构式为a3、b为-cah2a-2b-1或-cah2a+1occh2c+1ph时，所述制备方法如下方法三所述：将2,3-二羟基四氢小檗碱、b-x溶解在n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中形成反应混合物，加入碳酸钾和碘化钾，在氮气气氛下、于室温中搅拌反应12～36h后，薄层色谱法监测反应情况，反应结束后在真空下过滤和浓缩，用柱层析法纯化即可；
17、当a的结构式为a3、b为-cocah2a-2m-2、-cah2a+1nhcocbh2b-1、-cocah2a+1nhcch2c-2m-1或-cocah2a+1(nh2)cch2c+1nhcdh2d+1(oh)ceh2e+1、时，所述制备方法如下方法四所述：将b-oh溶解在干燥的二氯甲烷中，加入n,n-二环己基碳二亚胺(dcc)和二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐(dpts)，在氮气气氛下、于室温中搅拌反应30min后得到反应混合物，将2,3-二羟基四氢小檗碱溶于n，n-二甲基甲酰胺(dmf)后滴加到所述反应混合物中，在氮气气氛下、于室温中搅拌反应24～48h后，薄层色谱法监测反应情况，反应结束后在真空下过滤和浓缩，用柱层析法纯化即可；
18、当a的结构式为a4、b为-cah2a+1cooh时，所述制备方法如下方法五所述：将9-羟基四氢巴马汀和xcah2a+1cooh溶解在n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，加入碳酸钾和碘化钾，在室温的氮气气氛下搅拌12～36h后，薄层色谱法监测反应情况，反应结束后在真空下过滤和浓缩，用柱层析法纯化即可；
19、当a的结构式为a4或a5、b为-cocah2anhcbh2b+1ococch2c+1、-cocah2a+1-nh2-cch2c+1n(cdh2d+1(oh)ceh2e+1)2、-cocah2a+1n(cbh2b+1ococch2c+1)2或-cocah2a+1n(cch2c-2m-1)2时，所述制备方法如下方法六所述：将b-oh溶解在干燥的二氯甲烷中，加入n,n-二环己基碳二亚胺(dcc)和二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐(dpts)，在室温氮气气氛下搅拌0.5～1h，将9-羟基四氢巴马汀或9-羟本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.小檗碱衍生物，其特征在于，所述小檗碱衍生物的结构式为A-B，其中B为-CaH2a-2m-1、-COCaH2a-2m-2、CbH2b+1OCO(CH2)y-、XCaH2aCO-、-CaH2a+1OCcH2c+1Ph、-CaH2a+1NHCOCbH2b-1、-CaH2a+1COOH、-COCaH2aNHCbH2b+1OCOCcH2c+1、-COCaH2a+1NHCcH2c-2m-1、-COCaH2a+1(NH2)CcH2c+1NHCdH2d+1(OH)CeH2e+1、-COCaH2a+1(NH2)CcH2c+1N(CdH2d+1(OH)CeH2e+1)2、-COCaH2a+1N(CbH2b+1OCOCcH2c+1)2、-COCaH2a+1N(CcH2c-2m-1)2或DSPE-PEG-中的任意一种，
2.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述B的结构式B1～B16中的任意一种：
3.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述小檗碱衍生物包括化合物1～化合物21中的任意一种：
4.权利要求1～3所述小檗碱衍生物的制备方法，其特
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析法纯化中采用的洗脱剂是由甲醇和二氯甲烷按照10:90～90:10的体积比组成的混合溶液。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，方法一中，所述A-H、B-X、碳酸钾和碘化钾的摩尔比为0.1:0.35:0.3:0.01；
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，方法三中，所述2,3-二羟基四氢小檗碱按照如下方法制备：将四氢小檗碱溶于0℃的干燥二氯甲烷中，在氮气气氛下搅拌溶解后加入含有三氯化硼的正己烷溶液，在0℃下搅拌0.5～1h后在室温下搅拌反应4～6h，反应用miliQ水淬灭0.5～2h；在真空下浓缩，用柱层析纯化，得到2,3-二羟基四氢小檗碱。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，方法五中，所述9-羟基四氢巴马汀按照如下方法制备：将四氢巴马汀置于热解反应釜中，在180～200℃下反应1～4h得到9-羟基四氢巴马汀。
9.权利要求1～3任一项所述小檗碱衍生物在脑靶向药物递送中的应用。
10.权利要求1～3任一项所述小檗碱衍生物在核酸递送中的应用。
...【技术特征摘要】
1.小檗碱衍生物，其特征在于，所述小檗碱衍生物的结构式为a-b，其中b为-cah2a-2m-1、-cocah2a-2m-2、cbh2b+1oco(ch2)y-、xcah2aco-、-cah2a+1occh2c+1ph、-cah2a+1nhcocbh2b-1、-cah2a+1cooh、-cocah2anhcbh2b+1ococch2c+1、-cocah2a+1nhcch2c-2m-1、-cocah2a+1(nh2)cch2c+1nhcdh2d+1(oh)ceh2e+1、-cocah2a+1(nh2)cch2c+1n(cdh2d+1(oh)ceh2e+1)2、-cocah2a+1n(cbh2b+1ococch2c+1)2、-cocah2a+1n(cch2c-2m-1)2或dspe-peg-中的任意一种，
2.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述b的结构式b1～b16中的任意一种：
3.根据权利要求1所述的小檗碱衍生物，其特征在于，所述小檗碱衍生物包括化合物1～化合物21中的任意一种：
4.权利要求1～3所述小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如...
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