【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物及其用途。
技术介绍
1、磷酸二酯酶(pdes)具有水解细胞内第二信使环磷酸腺苷(camp)或环磷酸鸟苷(cgmp)的功能，降解细胞内camp或cgmp，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。camp和cgmp对于细胞活动起着重要的调节作用，而其浓度的调节主要由腺苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(pdes)水解作用之间的平衡决定。pdes在人体内分布广泛，生理病理作用涉及多个研究领域。近年来，pdes作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点，选择性的磷酸二酯酶3、4、5抑制剂在心衰、哮喘、阳痿、肺动脉高血压、皮肤等疾病中在临床上具有广泛的应用，同时在中枢神经系统疾病的应用具有很好的前景。
2、pde4对camp具有高度特异性，有4种亚型：pde4a、pde4b、pde4c和pde4d，每个pde4基因都有多个转录单位和启动子，pde4约有20个同功酶，广泛分布于人体各种组织和细胞中，如大脑、肾脏、心肌细胞，内皮细胞和免疫细胞中。pde4参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能(包括记忆和学习)、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。
3、目前，对pde4的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中，世界上许多著名的制药公司都把pde4作为慢性炎症相关疾病的靶点。pde4抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径：(1)抑制多种炎症介质的活性
4、目前在中枢神经方面临床毒副作用小且选择性和特异性俱佳的pde4抑制剂是(3s,5s)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(ipl-455903，即本专利技术中的化合物15)。ipl-455903在i期临床试验的安全性和耐受性良好，在119个年龄相关认知障碍病人(aami)中完成的ii期临床(prime)试验发现只有一个剂量(45mg)可以提高单词复述率15％，没有明显的量效关系。为提高ipl-455903对大脑中枢神经的作用，从而进一步提升认知障碍病人的认知能力，有必要对该化合物进行结构修饰，以期获得疗效更好和更具应用前景的化合物。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中pde4抑制剂(ipl-455903)存在的缺陷，本专利技术提供了一种氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物及其用途。该氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物能够保持pde4的抑制活性、延长半衰期、增强代谢稳定性，同时能够显著调节神经细胞活性。
2、本专利技术提供了一种氘代化合物17或其药学上可接受的盐，
3、
4、化合物17的化学名称为(3s,5s)-5-(3-(环戊氧基)-4-氘代甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮。
5、本专利技术提供了一种氘代化合物17的制备方法，其包括如下步骤：将化合物16和氘代试剂进行如下所示的反应，得到化合物17，
6、
7、在本专利技术的一些实施方案中，所述的氘代化合物17的制备方法包括如下方案一或方案二；
8、方案一包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将化合物16与氘代试剂进行如下所示的反应，得到所述的氘代化合物17，
9、
10、方案二包括如下步骤：在有机溶剂中，在偶联试剂存在下，将化合物16与氘代试剂进行如下所示的反应，得到所述的氘代化合物17，
11、
12、所述方案一中，所述反应可采用本领域该类反应中常规的操作和条件。
13、所述方案一中，所述反应可在气体保护下进行。所述的气体可为氮气和/或氩气。
14、所述方案一中，所述有机溶剂可为非质子极性有机溶剂。所述非质子极性有机溶剂可选自酰胺类溶剂、砜类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂可选自n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺中的一种或多种，例如n,n-二甲基甲酰胺。所述的砜类溶剂可为二甲基亚砜。所述的腈类溶剂可为乙腈。
15、所述方案一中，所述氘代试剂可为cd3f、cd3cl或cd3i，例如cd3i。
16、所述方案一中，所述碱可为碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯或氢化钠，例如碳酸钾。
17、所述方案一中，所述反应的反应温度可为-5℃至150℃，例如0℃至30℃，又例如室温。
18、所述方案一中，所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以所述的化合物16消失或不再反应时作为反应终点，例如3小时。
19、在本专利技术的一个实施方案中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；所述氘代试剂为cd3i；所述碱为碳酸钾；所述氘代试剂与所述化合物16的摩尔比为1.3:1；所述反应的反应温度为室温。
20、所述方案二中，所述反应可采用本领域该类反应中常规的操作和条件。
21、所述方案二中，所述反应可在气体保护下进行。所述的气体可为氮气和/或氩气。
22、所述方案二中，所述有机溶剂可为非质子极性有机溶剂。所述非质子极性有机溶剂可选自醚类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂可选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚和聚乙二醇二甲醚中的一种或多种，例如四氢呋喃。所述的卤代烃类溶剂可选自二氯甲烷、四氯化碳和氯仿中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂可可为苯或甲苯。所述的酰胺类溶剂可为n,n-二甲基甲酰胺。
23、所述方案二中，所述氘代试剂可为cd3od或cd3oh。
24、所述方案二中，所述偶联试剂可为dead(偶氮二甲酸二乙酯)和pph3的组合、diad(偶氮二异丙基二羧酸)和pph3的组合、dcad(双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯)和pph3的组合、adda(1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶)和pph3的组合、或tmad(偶氮二甲酰胺)和pph3的组合，例如diad和pph3的组合。
25、所述方案二中，所述反应的反应温本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种氘代化合物17或其药学上可接受的盐，
2.一种氘代化合物17的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：将化合物16和氘代试剂进行如下所示的反应，得到化合物17，
3.如权利要求2所述的氘代化合物17的制备方法，其特征在于，所述氘代化合物17的制备方法包括如下方案一或方案二；
4.如权利要求3所述的氘代化合物17的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
5.如权利要求2所述的氘代化合物17的制备方法，其特征在于，所述的制备方法进一步包括如下步骤：在有机溶剂中，在脱甲基试剂存在下，将化合物15进行如下所示的脱甲基化反应，制备得到化合物16，
6.如权利要求5所述的氘代化合物17的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
7.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
8.一种如权利要求1所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐在制备PDE4抑制剂中的应用。
9.一种如权
10.一种化合物16，
...【技术特征摘要】
1.一种氘代化合物17或其药学上可接受的盐，
2.一种氘代化合物17的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：将化合物16和氘代试剂进行如下所示的反应，得到化合物17，
3.如权利要求2所述的氘代化合物17的制备方法，其特征在于，所述氘代化合物17的制备方法包括如下方案一或方案二；
4.如权利要求3所述的氘代化合物17的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
5.如权利要求2所述的氘代化合物17的制备方法，其特征在于，所述的制备方法进一步包括如下步骤：在有机溶剂中，在脱甲基试剂存在下，将化合物15进行如下所示的脱甲基化反应，制备得到化合物16，
6.如权利要求5所述的氘代化合物17的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
7.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐，以...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱锡桢，
申请(专利权)人：阿斯诺来上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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