【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种硼携带剂技术，尤其涉及一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐及其合成方法与应用。
技术介绍
1、硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy，bnct)是一种用于肿瘤治疗的二元靶向疗法，其原理是将对肿瘤有特异性亲和力的b10化合物(硼携带剂，也叫硼药)注入人体，经中子束局部照射使聚集在肿瘤组织中的b-10与热中子发生核反应，利用生成的7li与α粒子破坏肿瘤组织反应释放的7li粒子的射程约为4-5μm，α粒子的射程约为9-l0μm，而肿瘤细胞的直径一般小于10μm，所以该方法的辐射杀伤范围仅局限于肿瘤细胞内，对周围正常组织的损害很小，因而处于治疗中的患者不需要特殊防护。
2、到目前为止，用于硼中子俘获疗法(bnct)的硼携带剂历经三代的进化，第一代硼携带剂是采用硼酸、硼砂等无机物，硼酸和硼砂的高毒性，导致治疗肿瘤效果一般以及会导致更严重的毒副作用。有机物4-二羟基硼基-l型苯丙氨酸(bpa)、十一氢巯基十二硼化钠(bsh)由于具有选择性靶向特性在硼携带剂中脱颖而出，成为第二代有机物硼携带剂，bpa能与特定蛋白质靶向结合，在肿瘤细胞快速增殖过程中，选择性地积累在肿瘤生长相关的蛋白质中；bsh是伴随碳硼烷化学发展而来，碳硼烷结构中一般包含10个以上硼原子，其作为硼携带剂，将有效提升肿瘤内硼浓度；但受限于分子特性层面的缺陷，bpa和bsh的肿瘤特异性不足。随着硼携带剂的发展，第三代硼携带剂以氨基酸类、核苷酸类、含硼纳米颗粒等为主；第三代氨基酸类硼携带剂代谢稳定性强，且
技术实现思路
1、为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐。其是将具有特性的阿魏酸与b10结合，应用于bnct硼中子治疗中，以提供高硼含量，并且提高硼携带剂对肿瘤细胞的特异性。
2、本专利技术的目的之二在于提供一种如上所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法。
3、本专利技术的目的之三在于提供一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐其在制备癌症辅助治疗药中的应用。
4、本专利技术的目的之一采用如下技术方案实现：一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其是将阿魏酸及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的b10结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐，具有或包含以下化学结构式(ⅰ)或具有结构式(ⅱ)的取代物和衍生物：
5、
6、进一步地，所述结构式(ⅰ)的取代物的取代位置发生在苯环上；所述结构式(ⅱ)中r1～r2为c1-c10的短链烃基、c1-c10的烷氧基、c1-c10的含有氮原子或/和氧原子的杂链基团中的一种硼携带基团；所述r1～r2为相同或不同基团。
7、进一步地，所述衍生物为阿魏酸分子中含有一个或多个脂环结构、苯环结构、哌嗪环结构、氨基官能团或氧杂杂环形成的衍生物；所述可药用的盐为所述含硼阿魏酸及其衍生物与酸加成得到的盐或与碱加成得到的盐，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸或羟乙磺酸：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙胺或三乙醇胺。
8、本专利技术的目的之一采用如下技术方案实现：一种如上所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，包括如下步骤：
9、(1)保护双键：以阿魏酸为原料，其与过量hcl在少量催化剂下进行加成反应，得到粗阿魏酸氯取代物(a)；
10、(2)保护羧基：在含有化学结构式(a)阿魏酸氯取代物的仪器中，加入过量meoh、过量三甲基氯硅烷tmscl，充分反应，生成具有化学结构式(b)的化合物；
11、(3)亲电取代反应：取含有化学结构式(b)化合物，加入少量fe催化剂，通入过量氯气，充分反应，生成具有化学结构式(c)的阿魏酸氯化物；
12、(4)胺取代反应：在具有化学结构式(c)的阿魏酸氯化物中通入过量的氨和少量cu2o，进行胺取代反应，生成具有化学结构式(d)的阿魏酸胺取代物；
13、(5)重氮化反应：在具有化学结构式(d)的阿魏酸胺取代物中加入过量的亚硝酸钠和过量的盐酸，进行重氮化反应，生成具有化学结构式(e)的化合物；
14、(6)碘取代反应：在具有化学结构式(e)的化合物加入过量的ki，在加热条件下进行取代反应，-n2cl被-i取代，得到化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物；
15、(7)格氏试剂反应：在干燥的仪器中加入具有化学结构式(f)的阿魏酸碘取代物，与过量的金属镁在过量的无水乙醚中作用，加热回流生成化学结构式(g)的化合物；
16、(8)引入硼-10的合成反应：将上述化学结构式(g)的化合物中加入过量的b10(och2ch3)3，在常温条件下反应，在上述化合物中引入硼-10，得到具有化学结构式(h)的化合物；
17、(9)去双键保护：将上述化学结构式(h)的化合物中加入过量的meoh，在碱性条件下反应，得到具有化学结构式(i)的化合物；
18、(10)去羧基保护：上述化学结构式(i)的化合物在酸性水溶液下发生酯基的水解，生成羧基，得到具有化学结构式(ⅱ)的含硼阿魏酸。
19、进一步地，在步骤(1)中，所述催化剂选自氯化铁、磷酸、三氯化铝、四氯化钛中的一种，反应条件为25℃恒温条件下；在步骤(2)中，反应条件为在室温条件下反应20h；在步骤(3)中，反应条件为在0-5℃下，充分反应12-48小时；在步骤(4)中，反应条件为在200℃，60atm条件下进行反应2小时。
20、进一步地，在步骤(5)中，反应条件为在0-5℃时进行重氮化反应，反应2小时；在步骤(6)中，反应条件为避光静置3小时；在步骤(7)中，反应条件为加热至90℃，充分反应30min；在步骤(8)中，反应条件为在常温条件下反应2小时。
21、进一步地，在步骤(9)中，反应条件为在ph为8的碱性条件下反应1小时；在步骤(10)中，反应条件为在ph为3的酸性条件下反应1小时。
22、本专利技术的目的之三采用如下技术方案实现：一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐其在制备癌症辅助治疗药中的应用。
23、具体地，所述癌症辅助治疗药包括肾癌、肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤相关疾病的辅助治疗药。
24、本专利技术还提供一种硼携带剂，其包含如上所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐。该硼携带剂用于硼中子疗法治疗内胚层、中胚层、外胚层癌症等相关疾病。
25、本专利技术还提供一种药物组合物，其包含如上所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，以及医学、药学上允许的载本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其是将阿魏酸及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的B10结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐，具有或包含以下化学结构式(Ⅰ)或具有结构式(Ⅱ)的取代物和衍生物：
2.如权利要求1所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构式(Ⅰ)的取代物的取代位置发生在苯环上；所述结构式(Ⅱ)中R1～R2为C1-C10的短链烃基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的含有氮原子或/和氧原子的杂链基团中的一种硼携带基团；所述R1～R2为相同或不同基团。
3.如权利要求1或2所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物为阿魏酸分子中含有一个或多个脂环结构、苯环结构、哌嗪环结构、氨基官能团或氧杂杂环形成的衍生物；所述可药用的盐为所述含硼阿魏酸及其衍生物与酸加成得到的盐或与碱加成得到的盐，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸或羟乙磺酸：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、
4.一种如权利要求1-3任一项所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.如权利要求4所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂选自氯化铁、磷酸、三氯化铝、四氯化钛中的一种，反应条件为25℃恒温条件下；在步骤(2)中，反应条件为在室温条件下反应20h；在步骤(3)中，反应条件为在0-5℃下，充分反应12-48小时；在步骤(4)中，反应条件为在200℃，60atm条件下进行反应2小时。
6.如权利要求4所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，在步骤(5)中，反应条件为在0-5℃时进行重氮化反应，反应2小时；在步骤(6)中，反应条件为避光静置3小时；在步骤(7)中，反应条件为加热至90℃，充分反应30min；在步骤(8)中，反应条件为在常温条件下反应2小时。
7.如权利要求4所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，在步骤(9)中，反应条件为在pH为8的碱性条件下反应1小时；在步骤(10)中，反应条件为在pH为3的酸性条件下反应1小时。
8.如权利要求1-7任一项所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐在制备肾癌、肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤相关疾病的辅助治疗药中的应用。
9.一种硼携带剂，其特征在于，包含如权利要求1-7任一项所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-7任一项所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，以及医学、药学上允许的载体。
...【技术特征摘要】
1.一种含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其是将阿魏酸及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的b10结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐，具有或包含以下化学结构式(ⅰ)或具有结构式(ⅱ)的取代物和衍生物：
2.如权利要求1所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构式(ⅰ)的取代物的取代位置发生在苯环上；所述结构式(ⅱ)中r1～r2为c1-c10的短链烃基、c1-c10的烷氧基、c1-c10的含有氮原子或/和氧原子的杂链基团中的一种硼携带基团；所述r1～r2为相同或不同基团。
3.如权利要求1或2所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物为阿魏酸分子中含有一个或多个脂环结构、苯环结构、哌嗪环结构、氨基官能团或氧杂杂环形成的衍生物；所述可药用的盐为所述含硼阿魏酸及其衍生物与酸加成得到的盐或与碱加成得到的盐，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸或羟乙磺酸：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙胺或三乙醇胺。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.如权利要求4所述的含硼阿魏酸化合物、衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，在步骤(1...
【专利技术属性】
技术研发人员：张瑞龙，刘钊，曹致宏，冯春玲，万琴，聂琼琼，霍传琦，
申请(专利权)人：中科高能广州医疗科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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