一种含硼长春新碱化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种含硼长春新碱化合物

【技术实现步骤摘要】
一种含硼长春新碱化合物、衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及一种硼携带剂技术，尤其涉及一种含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用
。

技术介绍

[0002]硼中子俘获治疗
(boron neutron capture therapy
，
BNCT)
是一种用于肿瘤治疗的二元靶向疗法，其原理是将对肿瘤有特异性亲和力的
B
10
化合物
(
硼携带剂，也叫硼药
)
注入人体，经中子束局部照射使聚集在肿瘤组织中的
B
‑
10
与热中子发生核反应，利用生成的
7Li
与
α
粒子破坏肿瘤组织反应释放的
7Li
粒子的射程约为4‑5μ
m
，
α
粒子的射程约为9‑
l0
μ
m
，而肿瘤细胞的直径一般小于
10
μ
m
，所以该方法的辐射杀伤范围仅局限于肿瘤细胞内，对周围正常组织的损害很小，因而处于治疗中的患者不需要特殊防护
。
[0003]到目前为止，用于硼中子俘获疗法
(BNCT)
的硼携带剂历经三代的进化，第一代硼携带剂是采用硼酸
、
硼砂等无机物，硼酸和硼砂的高毒性，导致治疗肿瘤效果一般以及会导致更严重的毒副作用
>。
有机物4‑
二羟基硼基
‑
L
型苯丙氨酸
(BPA)、
十一氢巯基十二硼化钠
(BSH)
由于具有选择性靶向特性在硼携带剂中脱颖而出，成为第二代有机物硼携带剂，
BPA
能与特定蛋白质靶向结合，在肿瘤细胞快速增殖过程中，选择性地积累在肿瘤生长相关的蛋白质中；
BSH
是伴随碳硼烷化学发展而来，碳硼烷结构中一般包含
10
个以上硼原子，其作为硼携带剂，将有效提升肿瘤内硼浓度；但受限于分子特性层面的缺陷，
BPA
和
BSH
的肿瘤特异性不足
。
随着硼携带剂的发展，第三代硼携带剂以氨基酸类
、
核苷酸类
、
含硼纳米颗粒等为主；第三代氨基酸类硼携带剂代谢稳定性强，且表现出较高肿瘤特异性，但受限于其与肿瘤细胞结合的特异性有限，目前多用于脑补肿瘤的治疗，而对于胸部器官或腹部器官的肿瘤的治疗仍然具有局限性
。

技术实现思路

[0004]为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐
。
其是将具有特性的长春新碱与
B
10
结合，应用于
BNCT
硼中子治疗中，以提供高硼含量，并且提高硼携带剂对肿瘤细胞的特异性
。
[0005]本专利技术的目的之二在于提供一种如上所述的含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法
。
[0006]本专利技术的目的之三在于提供一种含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐其在制备癌症辅助治疗药中的应用
。
[0007]本专利技术的目的之一采用如下技术方案实现：一种含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐，其是将长春新碱及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的
B
10
结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐，具有或包含以下化学结构式
(Ⅰ)
或具有结构式
(Ⅱ)
的取代物和衍生物：
[0008][0009][0010]作为进一步优选的方案，所述
R1～
R6为
C1‑
C
10
的短链烃基
、C1‑
C
10
的烷氧基
、C1‑
C
10
的含有氮原子或
/
和氧原子的杂链基团中的一种硼携带基团
。
[0011]作为进一步优选的方案，所述
R1～
R6为相同或不同基团
。
[0012]作为进一步优选的方案，所述结构式
(Ⅰ)
的取代物的取代位置发生在苯环上或者烃基碳链上
。
[0013]作为进一步优选的方案，所述衍生物所述衍生物为长春新碱分子中含有一个或多个脂环结构
、
苯环结构
、
哌嗪环结构
、
氨基官能团
(
‑
NH2)
以及氧杂杂环形成的衍生物，氧杂杂环，例如呋喃环
、
噻吩环等，赋予了其更多的化学反应活性；包括羰基中间
‑
CH2‑
键短链形成的衍生物；所述可药用的盐为所述含硼长春新碱及其衍生物与酸加成得到的盐或与碱加成得到的盐，所述酸为盐酸
、
硫酸
、
磷酸
、
乙酸
、
柠檬酸
、
草酸
、
丙二酸
、
水杨酸
、
苹果酸
、
富马酸
、
琥珀酸
、
抗坏血酸
、
马来酸
、
酒石酸
、
甲磺酸或羟乙磺酸：所述碱为碳酸钠
、
碳酸钾
、
氢氧化钠
、
氢氧化钾
、
氨
、
三乙胺或三乙醇胺
。
[0014]本专利技术的目的之二采用如下技术方案实现：一种如上所述的含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，将具有非常强的中子吸收能力的
B
10
引入到
(Ⅰ)
结构中，得到一种新型的硼携带剂
/
硼药
。
本申请实施例所述的制备方法包括以下步骤：
[0015](1)
硝化反应：以具有化学结构式
(Ⅰ)
的长春新碱为原料，在亚硝酸和浓硫酸下，
40
‑
50℃
，长春新碱上的烷基和氨基的邻对位均被取代，使其生成具有化学结构式
(a)
的硝基取代物；
[0016][0017](2)
氧化还原反应：在铁和盐酸的条件下，苯环上的氮是
+3
价，氨基上的氮是
‑3价，采用在铁
、
盐酸
、H2O
体系中反应，经过氧化还原反应，长春新碱硝基取代物
(a)
上的硝基被还原为胺基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其是将长春新碱及其衍生物或取代物与具有中子吸收能力的
B
10
结合得到的化合物及其衍生物和其药学上可接受的盐，具有或包含以下化学结构式
(Ⅰ)
或具有结构式
(Ⅱ)
的取代物和衍生物：
2.
如权利要求1所述的含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述
R1～
R6为
C1‑
C
10
的短链烃基
、C1‑
C
10
的烷氧基
、C1‑
C
10
的含有氮原子或
/
和氧原子的杂链基团中的一种硼携带基团
。3.
如权利要求1所述的含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述
R1～
R6为相同或不同基团
。4.
如权利要求1所述的含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构式
(Ⅰ)
的取代物的取代位置发生在苯环上或者烃基碳链上
。5.
如权利要求1‑4任一项所述的含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物为长春新碱分子中含有一个或多个脂环结构
、
苯环结构
、
哌嗪环结构
、
氨基官能团或氧杂杂环形成的衍生物；所述可药用的盐为所述含硼长春新碱及其衍生物与酸加成得到的盐或与碱加成得到的盐，所述酸为盐酸
、
硫酸
、
磷酸
、
乙酸
、
柠檬酸
、
草酸
、
丙二酸
、
水杨酸
、
苹果酸
、
富马酸
、
琥珀酸
、
抗坏血酸
、
马来酸
、
酒石酸
、
甲磺酸或羟乙磺酸：所述碱为碳酸钠
、
碳酸钾
、
氢氧化钠
、
氢氧化钾
、
氨
、
三乙胺或三乙醇胺
。6.
一种如权利要求1‑5任一项所述的含硼长春新碱化合物
、
衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)
硝化反应：以长春新碱为原料，经过硝化反应，使长春新碱上的烷基和氨基的邻对
位均被取代，得到长春新碱硝基取代物
(a)
；
(2)
氧化还原反应：经过氧化还原反应，长春新碱硝基取代物
(a)
上的硝基被还原为胺基，得到长春新碱胺取代物
(b)
；
(3)
重氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：张瑞龙，刘钊，曹致宏，冯春玲，万琴，聂琼琼，霍传琦，严莹莹，
申请(专利权)人：中科高能广州医疗科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：