一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺，包括阳离子二聚体的合成、脱水长春碱的合成、7

【技术实现步骤摘要】
一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺。

技术介绍

[0002]酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)是由法国Pieer Fabre公司研制的，于1989年在法国首次上市。1993年，我国批准其进口作为一种细胞周期特异性的广谱抗肿瘤药，是临床上治疗非小细胞肺癌、乳腺癌患者的一线药物。
[0003]酒石酸长春瑞滨是一种化学结构复杂的、半合成药物，长春瑞滨是其关键中间体，具体结构如下：
[0004][0005]中国专利技术专利《CN102199165A
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一种酒石酸长春瑞滨的制备方法》公开了一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，其合成路线如下所示：
[0006][0007]其中公开的方法是先将酒石酸长春质碱转化为长春质碱
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N
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氧化物，再与文多灵偶联成阳离子二聚体，经还原反应转化为脱水长春碱，再经溴代、缩环反应生成长春瑞滨，经硅胶层析、氧化铝层析、酒石酸成盐结晶、干燥得到酒石酸长春瑞滨。该方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤1.阳离子二聚体的合成：长春质碱
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N氧化物与文多灵以二氯甲烷作溶剂，在三氟乙酸酐作用下反应生成阳离子二聚体，直至长春质碱
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N氧化物与文多灵二者任一HPLC峰面积百分比≤2.0％，结束反应；步骤2.脱水长春碱的合成：将步骤1所得阳离子二聚体在
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30～
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10℃条件下用甲醇或乙醇或异丙醇或正丙醇溶解，溶解后降温至
‑
65
±
5℃，与0.042～0.0435倍长春质碱
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N氧化物质量的硼氢化钠反应生成脱水长春碱，所述；步骤3.7
’‑
溴代脱水长春碱的合成：将步骤2所得脱水长春碱用二氯甲烷溶解，降温至
‑
45
±
5℃加入三氟乙酸，所述三氟乙酸与脱水长春碱质量比例为0.047～0.113，再加入溴代丁二酰亚胺溶液，脱水长春碱在三氟乙酸作用下与溴代丁二酰亚胺反应生成7
’‑
溴代脱水长春碱，直至脱水长春碱HPLC峰面积百分比≤4.0％，结束反应；步骤4.长春瑞滨粗品的合成：步骤3所得7
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溴代脱水长春碱在氟硼酸银作用下发生缩环反应得到长春瑞滨粗品；步骤5.氧化铝脱色：使用氧化铝对步骤4所得长春瑞滨粗品脱色，得到长春瑞滨脱色浓缩物；步骤6.长春瑞滨游离碱结晶：将步骤5所得长春瑞滨脱色浓缩物溶解，降温结晶；步骤7.将步骤6所得长春瑞滨游离碱结晶与酒石酸成盐用丙酮溶解，降温结晶，转晶及干燥得到酒石酸长春瑞滨成品。2.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：所述长春质碱
‑
N氧化物为直接获得或由长春质碱与间氯过氧苯甲酸反应制得，步骤1中反应条件为，将长春质碱
‑
N氧化物和文多灵加入到二氯甲烷中，降温至
‑
77
±
5℃，快速滴加三氟乙酸酐使温度升至
‑
25
±
5℃，随后通过控制滴加速度使温度维持在
‑
25
±
5℃，得到阳离子二聚体反应液或减压浓缩得阳离子二聚体浓缩物。3.根据权利要求2所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：采用HPLC跟踪检测来控制反应生成阳离子二聚体的反应终点，具体控制检测参数条件为，色谱柱：C18 3.9mm
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150cm，5μm；检测波长：267nm；进样量：20μl；流速：1.0ml/min；柱温：38℃；运行时间：40分钟；流动相：称取1
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癸烷磺酸钠1.24g，加甲醇620ml使溶解，再加入380ml的缓冲液，0.45μm滤膜过滤；样品溶液：取1ml反应液立即加入到装有50ml流动相的容量瓶中，立即混合均匀淬灭，定容至100ml，再用流动相稀释5倍即得。4.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：步骤2中硼氢化钠用四氢呋喃调匀，分次加入到阳离子二聚体反应液中...

【专利技术属性】
技术研发人员：付光明，
申请(专利权)人：湖北宏中药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：