公开了制备抗病毒药恩替卡韦的方法。还公开了用于分离和纯化恩替卡韦的一种树脂吸附法。另外还公开了用于制备恩替卡韦的各种中间体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊 ...的制作方法
本专利技术涉及如所附权利要求中所述的各种制备恩替卡韦的方法。恩替卡韦(式21 化合物)具有下列结构式 本专利技术还涉及可用于制备恩替卡韦的各种中间体，以及制备这些中间体的方法。本专利技术还涉及用于将恩替卡韦及其中中间体分离和纯化的一种树脂吸附法。
技术实现思路
缩写为便于参考，本申请中使用以下缩写，它们具有下面给出的含义Ac=酰基；AP= HPLC面积百分数；
技术介绍
Bn=节基；BHT=2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚；CHP=氢过氧化枯烯，或α，α-二甲基苄基氢过氧化物；DCM=二氯甲烷；de=非对映体过量；DBU=1,8- 二氮杂双环 i^一碳-7-烯；DEAD=偶氮二甲酸二乙酯；DEMA=乙酸二乙氧基甲基酯；DIPT=(-)_酒石酸二异丙酯；DMAP=4-N，N-二甲基氨基吡啶；DMF=N, N-二甲基甲酰胺；DiPMA=乙酸二异丙氧基甲基酯；DMSO=二甲基亚砜；ee=对映体过量；Et=乙基；EtOAc=乙酸乙酯；Et3N=三乙胺；FMSA=氟代甲烷磺酸；HCl=盐酸；IPA=异丙醇；K2CO3=碳酸钾；KF=氟化钾；KHCO3=碳酸氢钾；KHMDS=六甲基二硅杂氮化钾或二(三甲基甲硅烷基)氨化钾；KOH=氢氧化钾；KOtBu=叔丁醇钾；LAH=氢化铝锂；LiOH=氢氧化锂；m-CPBA=间氯过苯甲酸；MeOH=甲醇；MOP=2-甲氧基-2-丙氧基缩醛；MSA=甲磺酸；MTBE=甲基叔丁基醚；NaBH4=硼氢化钠；Na2CO3=碳酸钠；NaHCO3=碳酸氢钠；NaH=氢化钠；NaOH=氢氧化钠；NaOtBu=叔丁醇钠；NMP= N-甲基-2-吡咯烷酮；TMS=三甲基甲硅烷基；PPTS= 4-甲苯磺酸吡啶镭或对甲苯磺酸吡啶错；PTSA=对甲苯磺酸；Red - Al 或RED - AL = 二(2-曱氧基乙氧基)氢化铝钠；TBAH=氢氧化正四丁铵；TBHP=过氧化氢叔丁基；TEOF=原甲酸三乙酯；TFA=三氟乙酸；THF=四氢呋喃；Ti(O-IPr)4 =异丙醇酞(IV)；TiPOF =原甲酸三异丙酯；TMOF=原甲酸三甲酯； 对于本申请来说，包括所附的权利要求，以下术语具有下面陈述的各自含义。应当 清楚，当文中提到某个通用术语例如酸、碱、氧化剂等时，本领域技术人员可以从以下定义 中给出的此类试剂以及随后的说明书中所述的其它试剂中，或者从本领域参考文献中查到 的试剂中，作出适当的选择。“酸酐”通常指与水或溶剂反应形成酸的化合物，包括式R_C( = 0)-0-C( = 0)R’ 的羧酸酐，其中R和R’选自如下定义的烷基或芳基，更优选的是，其中R和R’选自甲基和乙基。“酸”是指含有氢并且在水或溶剂中离解产生氢阳离子的化合物，以及Lewis酸，包 括但不限于以下的酸盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三卤乙酸(例如TFA)，溴化氢，马来酸，磺酸 如甲苯磺酸和樟脑磺酸，丙酸如(R)-氯丙酸，邻氨甲酰苯甲酸例如N-邻氨甲酰苯甲酸，酒石酸如L-酒石酸和二苄基-L-酒石酸，乳酸，樟脑酸，天冬氨酸，香 茅酸，BCl3, BBr3等等。因此，该术语包括弱酸，例如乙醇酸和硫化氢；有机强酸，例如甲磺 酸、三氟乙酸等；等等。“活化的甲基碳酸试剂”是指能够由醇制备碳酸甲酯的试剂。非限制性实施例包括 氯甲酸甲酯、焦碳酸二甲酯等。这里使用的“烷基”一词，除非另外说明，包括有1-2个碳原子、更优选1-8个碳原 子、最优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。该术语“烷基”包括有最多达4个(更优选0-2 个)选自下述不干扰取代基的取代基团的烷基。术语“低级烷基”是指有1-4个碳原子的烷 基。当对于烷基或其它基团使用下标时，该下标指所述基团可以含有的碳原子数。例如，术 语“Ci_4烷基”指1-4个碳原子的烷基。结合在其它基团中的烷基部分也是直链或支链的， 除非另外特地说明。当烷基一词作为前缀与另一基团联合使用时，例如在烷基芳基中，这意 味着如上定义的烷基以二价部分(即，亚烷基)的形式存在，形成与另一指定基团的联结。 例如，烷基芳基包括苄基等。这里所用的“烷氧基”一词包括通过一个氧原子键合的以上定义的烷基，即-0-烷基。“碱金属盐”是指与碱金属形成的盐，优选钠、锂或钾盐。“烯丙基”指基团-CH2-CH = CH2,以及任选具有下面定义的一个或多个(优选0至 1个)不干扰取代基的此类基团。“抗氧化剂”是指能减慢或抑制氧化反应速度的化合物或络合物。示例性的抗氧化 剂可以包括但不限于β-胡罗卜素，ZnO2，抗坏血酸，芳香胺，酚类，醌类包括ΒΗΤ，柠檬酸， 维生素Ε，苯甲酸，磷酸等。“芳基”包括在环部分有6-12个碳原子的单环或双环芳族基团，即，苯基和萘基，以 及杂芳基团，例如，有至少一个杂原子和至少一个含碳原子环的4-7元单环、7-11元双环或 10-15元三环芳族环系。单环杂芳基团的实例包括吡咯基、批唑基、批唑啉基、咪唑基、嗝唑 基、异喵唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、哺二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧 啶基、哒嗪基、三嗪基等。双环杂芳基团的实例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯 基、苯并5恶唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基等。“芳基”一词包括任选具 有最多4个(优选0-2个)不干扰取代基的芳基。这里使用的术语“碱”包括氢氧化物或醇盐，氢化物，或者诸如氨之类的化合物， 它们在水或溶剂中接受质子。例如，碱的实例包括但不限于，碱金属氢氧化物和醇盐(即， M0R,其中M是碱金属例如钾、锂或钠，R是氢或如上定义的烷基，更优选R是直链或支链的 CV5烷基，例如包括但不限于氢氧化钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化锂 等)；其它的氢氧化物例如氢氧化镁(Mg(OH)2)或氢氧化钙(Ca(OH)2)、氢氧化钡(Ba(OH2))； 碱金属氢化物(即，ΜΗ，其中M的定义如上，例如包括但不限于钠、钾和锂的氢化物)；烷基 化的二硅杂氮化物，例如，六甲基二硅杂氮化钾和六甲基二硅杂氮化锂；碳酸盐，如碳酸钾 (K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)和碳酸氢钠(NaHCO3)；氢氧化烷基铵，例如氢氧 化正四丁铵(TBAH)；等等。除非另外说明，“苄基”包括基团-CH2-苯基，以及在该苄基的甲基或苯基部分上任 选含有不干扰取代基的此类基团。“苄基卤”是指在其烷基部分上有卤取代基的苄基，即Ph-CH2-X,其中X是卤素，Ph 代表下面定义的苯基环。“苄氧基”指基团-0-苄基，其中苄基部分与上一段定义的相同。“溴化的苯乙烯基树脂”是指有一个或多个溴取代基的一种或多种苯乙烯基树脂， 包括但不限于 SP207 S印abeads，SP700 S印apeads，Diaion HP20, Diaion SP70, Diaion SP825, Diaion SP850, DiaionHP2MG methacrylate, AMBERLITE XAD4, AMBERLITE XAD7HP, AMBERLITE XAD15，和 AMBERLITE XAD1600。这里使用的“手性胺”或CA是指旋光活性的胺或胺混合物，包括胺的右旋或左本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式化合物或其盐 ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［ａ］是烯丙基，苯基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基苯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基苯基， Ｒ↑［ｂ］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［ｍ］是－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］或－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［６］； Ｒ↑［５］是氢或羟基保护基团；和 Ｒ↑［６］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或苄基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：YR彭德里，陈中冰，SS帕特尔，JM埃文斯，梁劲，DR克罗嫩塔尔，GL波维尔斯，SJ普拉萨德，JT比恩，石中平，RN帕特尔，陈扬宇，SK里沃尼，AK辛，S王，M斯托亚诺维克，R波尔尼亚什克，C路易斯，J托塔蒂尔，D克里什纳穆尔蒂，MX周，P维尔谢蒂，A巴纳吉，DJ库塞拉，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US
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